JCI：单一基因Foxo1的剔除或能促进功能性淋巴管瓣的形成

2021年8月18日 讯 /生物谷BIOON/ --先天性淋巴水肿（congenital lymphedema）患者经历组织肿胀，部分原因可能是因为其机体中调节淋巴管瓣（lymphatic valve）发育的基因发生了突变，淋巴管瓣小叶结构能在振荡剪切应力的作用下生长，并在整个生命周期中维持，而振荡剪切应力能够调节淋巴内皮细胞（LECs）的基因转录。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves”的研究报告中，来自南佛罗里达大学等机构的科学家们通过研究发现，基因Foxo1或能作为治疗遗传性淋巴水肿的潜在靶点。

图片来源：https://www.jci.org/articles/view/142341

淋巴水肿是一种慢性疾病，即淋巴液聚集在皮下的软组织中，通常会发生在手臂和腿部，且会导致患者出现轻微至痛苦的肿胀感。原发性或遗传性的淋巴水肿比较罕见，往往在患者出生时就会出现，且部分是因为调节正常淋巴管瓣发育的基因突变所致；而继发性或获得性的淋巴水肿则是由手术、放疗、创伤或寄生虫感染对淋巴系统的损伤所引起；在美国，淋巴水肿最常会影响乳腺癌患者，而且淋巴结切除和放疗后患者的患病率为10%-40%左右。

尽管淋巴水肿能通过按摩和施加压力衣来控制，但目前并没有任何疗法来解决其根本原因，即淋巴液的堆积从而在淋巴系统中倒流，就好像一个外溢的水槽一样，其下水管处于被堵塞的状态；这种停滞不前的淋巴就会诱发炎性反应，进而诱导结缔组织和脂肪组织的形成，从而使得皮肤变硬，往往会限制患者的活动，并增加其反复感染的风险。研究者Ying Yang说道，淋巴水肿的后期纤维化阶段并不能通过按摩来消除，因此，在疾病早期阶段有效靶向作用淋巴管瓣或许是识别出治疗淋巴水肿有效疗法的关键，如果疾病发展地太远地话，患者的病情往往就很难逆转了。干扰淋巴液流动的淋巴管瓣的缺失或功能障碍往往与患者淋巴水肿发生密切相关，但目前研究人员并没有发现是否新的淋巴管瓣会生长或者有缺陷的淋巴管瓣能被修复。

此前研究人员发现了控制淋巴管瓣形成的细胞信号过程，基于这一结果，本文研究中，研究者Yang等人就推测，Foxo1基因所编码的蛋白在淋巴管瓣形成过程中扮演着关键角色，研究者表示，相比并未剔除Foxo1基因的对照小鼠，通过剔除淋巴管瓣特异性基因Foxo1或许就能促进出生后小鼠和成年小鼠机体中更明显的淋巴管瓣的形成。此外，在模仿人类淋巴水肿疾病综合征的小鼠模型中，剔除该基因还能完全恢复淋巴管瓣的数量和其功能。

FOXO1核定位的缺失导致瓣膜形成面积的增加。

图片来源：Joshua P. Scallan,et al. Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI142341

让研究人员非常激动地是，Foxo1基因是迄今为止唯一一个报道与淋巴水肿发病相关的基因，当其被剔除后就会诱导淋巴管瓣的形成，而不是抑制其形成；实际上研究人员能够逆转淋巴管瓣的缺失并修复淋巴水肿基因突变模型机体中淋巴管瓣的结构和功能，相关研究结果具有一定的临床研究意义。作为与机体血管循环系统的平行系统，淋巴循环系统能通过收集和控制从组织中渗出的额外淋巴液的流动，来帮助维持机体健康的液体平衡。这种复杂的网络能将蛋白质、营养物质和破坏毒素的免疫细胞的含水淋巴液在体内单向推动，随后再将液体返回到循环血液中；淋巴管内的小管瓣结构能根据淋巴液所施加的力量而打开或关闭，从而就会使其向前移动并防止回流到组织中。

综上，本文研究中，研究者确定了FOXO1基因或能作为一种临床相关的靶点，来刺激新的淋巴管瓣的形成，并挽救先天性淋巴水肿中缺陷淋巴管瓣的功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Joshua P. Scallan,Luz A. Knauer，Huayan Hou, et al. Foxo1 deletion promotes the growth of new lymphatic valves, Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI142341