Nat Commun：“垃圾DNA”或能通过阻断DNA的复制来诱发癌症

准确的染色体DNA复制对于维持基因组稳定性非常重要，有遗传学研究证据表明，特定的重复性序列会损伤DNA的复制，然而其背后的机制研究人员却并不清楚，复制或许会被DNA模板直接抑制，或许会被诸如DNA结合蛋白所抑制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，非编码的垃圾DNA或许并非无害或具有惰性，其或许会导致癌症的发展，文章中，研究者揭示了非编码DNA如何阻碍机体基因组的复制和修复，从而潜在促进突变发生积累的。

此前研究结果表明，非编码或重复性的DNA模式（在基因组中占到了大约一半）会干扰基因组的复制，然而截止到现在，研究人员并不理解其中的机制，或者其如何促进癌症发展的。这项研究中，研究人员在检测管中重现了DNA复制的整个过程，旨在更全面地理解其中的奥秘。研究人员描述了在复制期间DNA的重复模式是如何被复制的，以及其如何完全阻断复制过程，这或许会增加错误的风险，而这或许是癌症发生的早期驱动因素，这一重要的见解或有望最终帮助开发新型药物或疗法。

研究人员认为，本文研究或能帮助改善某些癌症的诊断和监测，比如肠癌，其中复制DNA重复性序列的常见错误或许就提示癌症是否在进展。当DNA复制机器遇到重复性的DNA序列时，其就能解开DNA链，但有时其就无法复制相反的DNA链，这种错误会导致复制停止，并会以一种DNA损伤所诱导的相似的方式来促使复制机器崩溃。这些研究发现让科学家们相信，重复性的DNA序列或许会诱发一种损伤性的反应信号，从而就提示，DNA复制的错误或许会发生且需要被修复。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35853874/

众所周知，DNA的损伤和随之而来的基因组不稳定性会促进癌症形成和进展，因此这项研究加强了垃圾DNA与癌症之间的关联，早在20世纪60年代，研究人员就得出了第一个结论性的证据表明，DNA损伤是癌症发生的根本性原因，在2000年早期，研究人员则发现，PARP抑制剂或能被遗传性地靶向抵御携带DNA修复突变的癌症。如今研究人员希望，改善对DNA复制的理解以及其如何发生错误的或许能帮助开发治疗疾病的新型疗法。

研究者Gideon Coster说道，他们想阐明为何相比基因组的其它部位而言细胞难以复制重复性的DNA序列，本文而研究结果表明，所谓的垃圾DNA实际上在细胞中扮演着重要且潜在的损伤性角色，其能阻断DNA的复制并潜在为癌症突变打开大门。重复性的DNA序列能诱发一种与DNA损伤所诱导相类似的反应，这或许就会导致癌症发生，本文研究从根本上或许能推动科学家们对癌症的理解。

研究者Kristian Helin教授说道，本文研究或能帮助揭开垃圾DNA的奥秘，同时能阐明这些重复性的序列如何阻断DNA的复制和修复，似乎这种机制在癌症发展（遗传不稳定的一个原因）过程中扮演着关键角色，尤其是当癌细胞开始快速分裂时，其会将DNA复制过程置于更多的压力之下。如果要找到创新性的方法来治疗癌症从而利用癌细胞的基本弱点的话，理解遗传突变和不稳定性的机制或许是至关重要的。因此，理解对于复制压力所产生的细胞反应或许能应用到DNA所诱导的复制停滞中。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Corella S Casas-Delucchi, Manuel Daza-Martin, Sophie L Williams, et al. The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31657-x