Acta Pharmaceutica Sinica B: 新型邻苯二甲酰亚胺调节PD-1/PD-L1相互作用作为潜在的免疫治疗药物

来源：生物谷原创 2023-01-30 14:37

经过几十年的发展，免疫治疗方案已经逐步完善，近年来发展最快的治疗方案之一是PD-1/PD-L1疗法。免疫检查点是免疫细胞上表达的一系列分子，可以调节免疫细胞的激活程度。

经过几十年的发展，免疫治疗方案已经逐步完善，近年来发展最快的治疗方案之一是PD-1/PD-L1疗法。免疫检查点是免疫细胞上表达的一系列分子，可以调节免疫细胞的激活程度。它们在对抗自身免疫和抑制免疫细胞过度激活方面发挥着重要作用，而PD-1/PDL1是最重要的检查点分子之一。

PD-1/PD-L1通过下调免疫系统对人类细胞的反应和抑制T细胞的炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受性。肿瘤细胞可以表达PD-L1，通过这种机制实现免疫逃逸，避免被T细胞杀伤。通过抑制PD1/PD-L1轴，T细胞攻击肿瘤细胞的能力可以恢复，从而治愈癌症。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.04.007

近日，来自中国药科大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Novel phthalimides regulating PD-1/PD-L1 interaction as potential immunotherapy agents”的文章，该研究数据表明，P39是一种很有前途的针对PD-1/PD-L1轴的小分子化学抑制剂，并有可能提高T细胞的免疫治疗效果。

程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)已成为肿瘤免疫治疗最有前景的免疫检查点靶点之一。尽管小分子抑制剂比抗体具有固有的优势，但小分子抑制剂的发现已经落后于抗体药物。

基于小分子抑制剂与PD-L1蛋白的对接研究，将抑制剂的化学连接链从柔性链改为芳香环，可以提高其与PD-L1蛋白的结合能力，这是以前没有报道的。通过合理的结构设计，合成了一系列新型邻苯二甲酰亚胺衍生物。

P39被认为是活性最好的抑制剂，不仅能抑制PD-1/PD-L1的相互作用，还能增强免疫细胞对癌细胞的杀伤效果。共晶实验表明，P39诱导了PD-L1蛋白的二聚化，从而阻断了PD1/PD-L1的结合。此外，P39表现出良好的安全性，LD50>5000 mg/kg，并通过促进CD8-T细胞激活而显示出显著的体内抗肿瘤活性。