Sci Transl Med：科学家开发出一种能帮助抵御人类肿瘤的新型修饰肽类

机体健康组织的生长依赖于新血管的发育，这一过程被称为血管新生（angiogenesis），其嫩更促使血液正常流动，这意味着营养物质和氧气能被运输，同时毒性代谢产物也会被移除。但实体瘤的生长速度要比健康组织快，从而就会导致氧气和血流不足，从而导致功能异常血管的加速形成，恶性细胞会快速生长，同时抗肿瘤免疫细胞也会快速失去其生存能力和功能。研究者认为，这些事件会促进免疫抑制肿瘤微环境的产生，从而刺激肿瘤的扩散和生长并介导肿瘤对抗肿瘤疗法的耐受性。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Modified C-type natriuretic peptide normalizes tumor vasculature, reinvigorates antitumor immunity, and improves solid tumor therapies”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发了一种修饰肽类或有望帮助抵御肿瘤。

此前研究结果揭示了天然的C型钠利尿肽（CNP，C-type natriuretic peptide）能刺激正常血管的生长，并在没有获得足够血流量的啮齿类动物四肢组织中帮助恢复正常的血液流动和氧合作用（oxygenation），CNP是一种由内皮细胞和成纤维细胞所产生的22个氨基酸肽类；考虑到CNP在血管生成中的重要性，研究人员推断，CNP或许在调节肿瘤血管系统中扮演着至关重要的角色，但CNP的治疗潜力却因其半衰期不到三分钟而受到了严重的阻碍。研究人员发现，修饰CNP或能刺激血管的形成，并增加组织中的血液流动，重新激活机体的抗肿瘤免疫反应，并减缓动物模型中肿瘤的生长。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn0904

研究者指出，这种疗法或能减缓肿瘤中的缺氧或氧气水平不足，Fuchs教授指出，这是一种能靶向作用免疫抑制性肿瘤微环境的成功方法，其有望促进多种实体瘤治疗的突破；这种方法不仅能引起自身抵御实体瘤和转移性疾病的反应，还能增强多种疗法的疗效，这包括不同的化疗、放疗、免疫检查点阻滞和过继细胞转移疗法，比如CAR-T细胞疗法等。文章中，研究人员通过添加一个氨基酸尾部对CNP的一部分进行了化学修饰从而形成了CNP的衍生物（dCNP），研究者指出，相比天然CNP而言，这种衍生物在小鼠体内的药代动力学和药效学方面都有所改善，这意味着其能更容易被机体所吸收且能产生更好的效果。

研究人员在多种小鼠实体瘤中测试了dCNP，包括胰腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺腺癌以及肝细胞癌和骨肉瘤等；文章中，研究人员揭示了dCNP的抗肿瘤疗效，这项研究基于此前研究基础上，此前研究中，研究人员观察并分析了血管内皮生长因子（VEGF），其是一种呢狗加速破损和渗漏血管形成的特殊信号蛋白，为此他们提出了抗VEGF疗法，但抗VEGF药物的耐受性和精确给药的困难意味着解决免疫抑制肿瘤微环境问题仍然存在着巨大障碍。如今研究人员通过研究发现，代替抗VEGF制剂抑制功能失调的血管生成，通过dCNP来诱导健康的血管生成或许能重新激活机体的抗肿瘤免疫力并改善实体瘤的治疗。这项研究为开发新型抗血管生成的疗法提供了一个新的范式，并为未来开发新型抗血管生成的药物提供了新的机会。

研究者Fuchs表示，目前研究人员已经完成了临床前研究，下一步他们将会选择实体瘤模型来进行临床试验。综上，本文研究结果阐明了利用血管正常化激动剂改善实体瘤治疗的原理，并将dCNP定性为此类药物制剂中的第一类。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

ZHEN LU,IOANNIS VERGINADIS,MOTOFUMI KUMAZOE, et al. Modified C-type natriuretic peptide normalizes tumor vasculature, reinvigorates antitumor immunity, and improves solid tumor therapies, Science Translational Medicine (2024). DOI:10.1126/scitranslmed.adn0904