Cell：揭示金黄色葡萄球菌触发皮肤瘙痒机制

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员基于小鼠和人类细胞实验，首次证实一种常见的皮肤细菌---金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）---可通过直接作用于神经细胞而引起瘙痒。他们为长期存在的瘙痒之谜增添了一个重要的部分，并有助于解释为什么湿疹和特应性皮炎等常见皮肤病往往伴随着持续的瘙痒。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“S. aureus drives itch and scratch-induced skin damage through a V8 protease-PAR1 axis”。

这些作者表示，在这种情况下，保持皮肤健康的微生物平衡往往会被打破，从而让金黄色葡萄球菌得以大量繁殖。迄今为止，人们一直认为湿疹和特应性皮炎引起的瘙痒是由伴随而来的皮肤炎症引起的。但是，这些新的研究结果表明，金黄色葡萄球菌通过引发分子连锁反应，最终导致搔痒。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所免疫学副教授 Isaac Chiu 说，“我们发现了瘙痒背后的一种全新机制---金黄色葡萄球菌，这种细菌几乎存在于所有慢性特应性皮炎患者身上。我们的研究表明，瘙痒可能是由这种微生物本身引起的。”

他们的研究实验表明，金黄色葡萄球菌会释放一种化学物，从而激活从皮肤向大脑传递信号的神经纤维上的一种蛋白。用美国食品药品管理局（FDA）批准的一种抗凝血药物治疗小鼠模型，成功地阻止了这种蛋白的激活，从而中断了“越抓越痒、越痒越抓”恶性循环中的这一关键步骤。这种药物治疗缓解了症状，最大程度地减少了皮肤损伤。

这些发现有助于设计口服药物和外用药膏，以治疗与皮肤微生物群失衡有关的多种顽固性瘙痒，如特应性皮炎、结节性瘙痒症和银屑病。反复搔抓是这些疾病的特征之一，会造成皮肤损伤并加重炎症。

论文第一作者、Chiu实验室博士后研究员Liwen Deng说，“慢性皮肤病患者的瘙痒可能会让他们非常痛苦。许多患者的皮肤上都携带着我们如今首次发现的能诱发瘙痒的微生物。”

确定引发瘙痒的分子火花塞

这些作者将小鼠皮肤暴露于金黄色葡萄球菌。几天后，这些小鼠的瘙痒加剧，反复抓挠导致皮肤损伤恶化，并扩散到原来的接触部位之外。此外，暴露于金黄色葡萄球菌的小鼠对通常不会引起瘙痒的无害刺激变得过敏。与未接触金黄色葡萄球菌的小鼠相比，接触过金黄色葡萄球菌的小鼠更有可能在轻微的触碰时出现异常瘙痒。

这种超常反应被称为痒觉异化（alloknesis），常见于以持续瘙痒为特征的慢性皮肤病患者。但它也可能发生在没有任何潜在疾病的人身上---想象一下你穿羊毛衫时那种痒痒的感觉。

为了确定这种细菌是如何引发瘙痒的，这些作者测试了金黄色葡萄球菌的多种修饰版本，这些修饰版本缺少这种细菌的分子构成的特定部分。他们重点研究了这种微生物在接触皮肤时释放的 10 种已知酶。

他们相继排除了九种可疑物质，发现一种名为蛋白酶V8的细菌酶是引发小鼠瘙痒的罪魁祸首。与健康皮肤样本相比，特应性皮炎患者的人体皮肤样本也含有更多的金黄色葡萄球菌和更高的 V8 含量。

他们的分析表明，V8通过激活一种名为PAR1的蛋白来引发瘙痒，其中PAR1存在于皮肤神经元上，这些神经元起源于脊髓，将多种信号---触觉、热、痛、痒---从皮肤传递到大脑。通常情况下，PAR1处于休眠状态，但一旦与包括V8在内的某些酶接触，它就会被激活。他们发现，V8 能切断 PAR1 蛋白的一个末端并激活它。

在小鼠身上进行的实验表明，PAR1 一旦被激活，就会发出一种信号，最终被大脑认为是瘙痒。当他们在含有人类神经元的实验室培养皿中重复这些实验时，它们也对 V8 产生了反应。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.019。

有趣的是，这些实验表明，与皮肤过敏有关的通常被认为会引起瘙痒的多种免疫细胞---肥大细胞和嗜碱粒细胞---在接触这种细菌后并没有引起瘙痒。称为白细胞介素的炎症化学物也没有引起瘙痒，其中白细胞介素在过敏反应中会被激活，已知在皮肤病甚至某些神经系统疾病中也会升高。

Deng说，“当我们开始这项研究时，还不清楚瘙痒是否是炎症的结果。我们的研究表明，这些事情是可以脱钩的，微生物引起瘙痒并不一定要有炎症，但瘙痒会加剧皮肤炎症。”

干扰“越抓越痒、越痒越抓”循环

由于 PAR1---这种由金黄色葡萄球菌激活的蛋白---参与凝血，这些作者想看看一种已经获批的阻断 PAR1 的抗凝血药物能否止痒。结果确实如此。皮肤暴露于金黄色葡萄球菌的小鼠在接受这种药物治疗后，瘙痒症状迅速得到改善。它们抓挠的欲望和抓挠造成的皮肤损伤都大大减少了。此外，接受 PAR1 阻断剂治疗后，小鼠不再对无害刺激产生异常瘙痒反应。这种PAR1阻断剂已被用于人类预防血栓，并可能被重新用作止痒药物。例如，这些作者指出，这种药物的活性成分可能成为开发止痒外用药膏的基础。

这些作者计划在今后的研究工作中探讨的一个直接问题是，除了金黄色葡萄球菌之外，其他微生物是否也会引发瘙痒。Chiu说，“我们知道，包括真菌、病毒和细菌在内的许多微生物都会伴有瘙痒，但它们是如何引起瘙痒的还不清楚。”

除此之外，这些研究结果还提出了一个更广泛的问题：为什么微生物会引起瘙痒？从进化的角度看，细菌这样有什么好处？

这些作者指出，一种可能性是，病原体可能会劫持瘙痒和其他神经反射来为自己谋利。例如，先前的研究已表明，结核杆菌会直接激活迷走神经元引起咳嗽，这可能使它更容易从一个宿主传播到另一个宿主。

Deng说，“目前这只是一种推测，但是‘越抓越痒、越痒越抓’循环可能有利于微生物，使它们能够传播到远处的身体部位和未感染的宿主。我们为什么会发痒和抓挠？它是在帮助我们，还是在帮助微生物？这是我们未来可以跟进进行研究的问题。”

（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Liwen Deng et al. S. aureus drives itch and scratch-induced skin damage through a V8 protease-PAR1 axis. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.019.

New Clues Into the Head-Scratching Mystery of Itch
https://hms.harvard.edu/news/new-clues-head-scratching-mystery-itch