Cell Stem Cell：科学家开发出首个人类大脑信息高速公路特殊模型

大脑就像一个公路网一样，比如乡村公路，小的连接会连接相邻的神经细胞，而比如高速公路，粗的神经束则会连接大脑的不同区域，这些粗的神经束（比如连接左右脑半球或大脑前后半球的神经束）到目前为止研究人员还未曾在实验室进行仔细研究。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“ARID1B controls transcriptional programs of axon projection in an organoid model of the human corpus callosum”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究成功开发了这些神经束的类器官模型。

为了模拟远程频繁使用的神经束，研究人员利用了一种关于罕见神经发育障碍的患者干细胞进行研究，这种疾病患者的左右脑半球之间的连接并未发育。胼胝体（corpus callosum）是连接大脑左右半球的桥梁，也是一条被大量使用的信息高速公路，然而，在极少情况下，这种连接并不会在发育过程中形成，这种情况可以在出生前被检测到，作为怀孕第18周左右超声检查的一部分内容。

研究者Gregor Kasprian说道，在这种情况下，胎儿磁共振成像（MRI）就能获取胎儿大脑的精确图像，以及缺失的胼胝体及相关的结构不规则特性。在大约10%的病例中，名为ARID1B基因的突变是引起这种缺陷的主要原因；目前研究人员在临床上已经描述了ARID1B突变与胼胝体的缺失有关，然而直到现在，他们并不清楚其背后的原因和分子机制。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38718796/

这项研究中，研究人员利用来自两名携带ARID1B突变的患者血细胞作为研究起始材料制造出了干细胞，并以此开发出了新型的三维大脑类器官，这些大脑类器官也携带ARID1B基因突变，这就能帮助研究者深入研究这种突变到底是如何影响这条高速公路的形成，从而导致胼体缺失。类器官能允许研究人员追踪神经发育的所有步骤，并直接在人体组织中进行调查，为了模拟大脑两个半球之间的连接，研究人员进行了相关联合研究。

他们首先将两个大脑类器官置于3D打印模具中，其中的类器官就能通过微通道进行连接，随后他们观察了这两个类器官是如何通过神经投射（即轴突）进行连接的，事实上，ARID1B的突变能显著影响大脑的连接性。Nina Corsini博士说道，健康的类器官能发育出有组织的轴突束，其中许多轴突能与其它类器官连接，而ARID1B突变会导致神经元的基因表达失衡。

进一步研究后，研究者证实，ARID1B突变的神经元中的基因表达确实会发生改变，负责神经元成熟和轴突产生的基因群的表达相对较少，这也揭示了为何突变的胼胝体神经元无法为胼胝体产生长程轴突了。包含ARID1B突变的大脑类器官也是首个能帮助详细研究人类大脑中这些重要神经元连接的模型，相关研究结果或有望进一步推向临床研究中。

这一类器官模型，不仅为ARID1患者提供了研究和治疗的新平台，还可能推进了我们对大脑神经连接本质的理解。

尤为值得一提的是，研究团队正与ARID1B基金会紧密合作，推进基因疗法的临床前测试，为ARID1患者带来希望。这项工作不仅是大脑发育研究的里程碑，也是转化医学的实践，为神经系统疾病治疗开辟了新径。

综上所述，这项科研成果不仅揭示了大脑发育中ARID1B的全新角色，更通过类器官技术模拟了大脑网络的关键神经束，为研究大脑桥梁——胼胝体的缺失和ARID1机制带来了突破性见解，预示着未来精准医疗的可能。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Catarina Martins-Costa,Andrea Wiegers,Vincent A Pham, et al. ARID1B controls transcriptional programs of axon projection in an organoid model of the human corpus callosum, Cell Stem Cell (2024). DOI:10.1016/j.stem.2024.04.014