发现“渐冻症”用药潜在新靶点，可遏制蛋白质错误折叠！

曾经风行一时的“冰桶挑战”旨在唤起人们对“渐冻症”的关注。这种罕见病全名肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），属于神经退行性疾病。患者早期表现为肌肉萎缩、肌肉抽搐、肢体无力和语言不清，发病3-5年后常因全身肌肉无力导致瘫痪，以及因呼吸衰竭而死亡，只有10%的患者生存期超过10年，极少数生存期可超过50年，如著名的物理学家霍金。

导致ALS的大部分病因尚不明确，仅大约10%的病例是遗传性的。目前认为，多种相互关联的分子机制，包括蛋白质平衡、折叠和运输功能障碍，过度的神经元刺激，氧化应激，神经炎症等，导致了该疾病的发生。这些功能障碍导致了运动神经元的退化和死亡，引起逐渐蔓延至全身的肌肉萎缩。

目前，已发现超过25个与ALS相关的基因。其中，C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS基因突变为最常见的遗传性ALS病因。其他已发现的还有ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、DCTN1、DAO、SETX、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、C21ORF2等基因突变。

利鲁唑是FDA批准的首个用于治疗ALS的药物。尽管在临床试验中，利鲁唑可以延长患者3-5个月的生存期，但对于已有的运动神经元损伤并不能修复。依达拉奉（Radicava）于2017年5月经FDA批准用于治疗ALS，其抗氧化作用被认为能够缓解氧化应激的影响，可延缓疾病发展或限制额外伤害。此外，还有一些对症治疗的药物可用于缓解ALS的症状。

图2 利鲁唑和依达拉奉

近日，根据发表于Neurobiology of Aging杂志上的一项新研究“Loss of amyotrophic lateral sclerosis risk factor SCFD1 causes motor dysfunction in Drosophila”，马耳他大学的研究人员关闭了果蝇的SCFD1基因，通过观察造成的后果，研究人员揭示了SCFD1功能丧失是如何引发ALS症状的，并提出了一个潜在的ALS新药靶点。

图3 研究成果（图源：[1]）

在一项招募了超过十万ALS患者和健康志愿者的国际性大型研究计划MinE项目中，SCFD1被识别为ALS的相关风险位点。马耳他大学神经遗传学副教授、最新研究的席研究员Ruben J. Cauchi博士解释说：“SCFD1基因是全球ALS患者最强的风险因素之一。然而，SCFD1与疾病之间联系的重要性仍然未知。这项大型研究能够发现那些ALS患者相对于健康志愿者而言突变频率更高的基因，但同时，他们所找到的基因与ALS的具体联系并不明确。”

而在最新的研究中，马耳他大学的研究人员观察到，当果蝇的SCFD1基因被敲低时，成年果蝇出现了运动障碍，SCFD1基因的强烈敲低则导致果蝇幼虫出现了肌肉收缩障碍和神经肌肉接头障碍，化蛹时显得更加僵硬和伸长。

图4 SCFD1基因强烈敲低影响果蝇幼虫化蛹（图源：[1]）

对SCFD1基因强烈敲低的幼虫进行RNA测序，发现了585个差异表达基因。分析失调通路发现，围绕着蛋白质折叠或再折叠的通路下调最为显著。在过去的研究中，已经明确错误折叠和蛋白质聚集是ALS的标志性特征 。抑制运动神经元正确折叠蛋白的能力将会增加对于ALS的易感性，因此，修复或激活患者的SCFD1将有望减缓或阻止他们的疾病。

研究团队相信他们的方向是正确的。去年9月，在患者群体的强烈游说下，已在加拿大获得有条件批准的新药AMX0035，在美国以商品名Relyvrio获得了类似的批准。AMX0035就对蛋白质折叠错误有所针对。AMX0035是两种已在使用药物苯丁酸钠（PB）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）的专有口服组合，PB能够抑制内质网应激反应和由蛋白错误折叠或突变引起的神经元细胞死亡。TUDCA具有抗细胞凋亡和神经保护作用。但与单独使用PB或TUDCA相比，组合用药能够改变更多的基因表达。