中科院上海药物所团队发现，XBB获得了一种新的低细胞致死率突变，与其他奥密克戎系突变株相比毒性偏弱

新冠病毒好像变“强”了。

随着新冠的大流行，新冠病毒不断突变、产生新的毒株，近期出现的XBB及其亚变体被公认为是目前为止免疫逃逸能力最强的新冠变体，且已有的单抗药物或许已经完全失效。

但是，传播性的增强并不意味着致病性的增强。从原始株到奥密克戎、从BA.2/5到XBB，新冠病毒到底是变强了，还是变弱了？

本周，中国科学院上海药物研究所夏冰清、高召兵团队在预印本平台bioRxiv发表论文[1]，分析对比了新冠病毒重点毒株的突变与致病性的关系。细胞致死率最高的突变P71L在较为温和的奥密克戎株中已经近乎不存在，细胞致死率较低的T9I则在BA.1-5中高度保守。

值得关注的是，XBB也保留了温和的T9I突变，此外还获得了一种新的低细胞致死率突变T11A，未观察到高细胞致死率的突变。这些线索说明，在奥密克戎的各种亚变体中，XBB的致病性应该是进一步减弱的。

论文题图

新冠病毒的多种变体具有不同的致病性，这与不同毒株携带的不同突变有关。新冠病毒包膜蛋白（2-E）形成了一组五聚体蛋白通道，对病毒的致病能力有重要作用。

此前研究发现，新冠病毒包膜蛋白本身就足以在体内诱导细胞死亡，引发细胞因子风暴，甚至导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）样损伤。而奥密克戎包膜蛋白中的高频突变T9I被证实可降低病毒复制和毒力。

由此可见，新冠病毒包膜蛋白中的突变或许可以用于预测新冠病毒致病性的进化趋势。

研究者们筛选了Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron各亚变体中突变频率≥0.01%的突变，并分析了它们与细胞致死率和疾病严重程度的关系。

基于国家基因组科学数据中心（NGDC）的数据，共筛选得到92个突变，其中4个突变频率超过1%，2个超过90%。奥密克戎从“前辈”那里继承了31个突变，获得了7个新突变。

通过体外实验，计算细胞死亡与突变蛋白表达水平比值，就得到了不同突变包膜蛋白的细胞致死率，与野生型包膜蛋白对比，结果显示如下图，13个突变细胞致死率增强、51个突变细胞致死率减弱、28个突变不影响细胞致死率。

不同突变的细胞致死率

研究者计算了奥密克戎株中的突变频率与前四种变体突变频率的频率差（△Frequency），分析与细胞致死率之间的关系，发现所有的突变可以清晰归类为三类。

第一类突变的频率差在-0.2%-0.2%之间，包含87种突变。研究者认为，这一类突变对病毒表型影响不大。前述的28种不影响细胞致死率的突变均在这一类中。

第二类突变包含P71L和P71S两种突变，可显著增加细胞致死率。

第三类突变包括S50G、S55F和T9I三种，它们的细胞致死率更低，且在奥密克戎中频率升高。

总的来说，突变频率差与细胞致死率呈负相关。

三类突变

根据三项临床研究数据，研究者量化了住院率、疾病严重程度和突变之间的关系。

由下图左可见，在致病性更弱的奥密克戎中，细胞致死率较低的三类突变频率更高。BA.1中T9I突变频率骤升至99.7%，且在BA.1-5中都维持在较高比例；在Alpha、Beta、Delta中则分别仅有0.17%、0.11%和0.06%。同样，低细胞致死率的S55F在奥密克戎中频率也增加了4倍。

下图中可见，高细胞致死率的二类突变在高致病性的毒株中频率更高。P71L在Alpha株中首次出现，在目前为止毒性最强的Beta株中频率升高至99.12%，在奥密克戎中骤降乃至消失。P71S类似。

下图右主要涉及奥密克戎不同亚变体，可看出也基本符合上述规律。相对BA.1/2，BA.4/5临床症状较重，它们中的高细胞致死率突变P71L频率升高、低细胞致死率T9I突变频率略降。

突变频率、住院率和疾病严重程度

研究者认为，由以上结果可以假定，二类突变和三类突变中的5个突变可以用于分析新冠病毒的致病性。

随后，研究者分析了BA.5后出现的6个新亚变体，包括在中国主要流行的BA.5.2和BF.7，以及近期备受关注的XBB株。

在BA.5.2中，T9I频率为91.68%，S55F为0.8%、P71L降至0.02%；在BF.7中，T9I频率为91.44%，S55F为0.15%、P71L为0.05%。

而在XBB中，未见二类突变，T9I仍保持着91.39的高频率，此外XBB还获得了一个新的突变T11A，频率90.59%。T11A此前已被证实是包膜蛋白通道功能的显性负性突变，会损害通道活性、显著降低细胞死亡和细胞因子释放。

6种新变体的致病性相关突变分析

在小鼠中进行的实验结果显示，相对野生型包膜蛋白，T11A突变蛋白的毒性显著减弱，小鼠肺功能受损更少，炎性细胞浸润、水肿、肺间质充血、出血、肺泡塌陷等病理表现都有了大幅度减轻，细胞因子和趋化因子表达水平也显著降低。

T11A突变包膜蛋白的毒性显著降低

综合以上结果，研究者认为，XBB毒株的致病性相对之前的奥密克戎亚变体会进一步减弱。