Science子刊：安志强团队开发新型激动性抗体，治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种严重的进行性神经退行性疾病，也是最常见形式的老年痴呆类型。根据国际阿尔茨海默病协会的数据显示，每3秒钟，全球就增加一位 AD 患者。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

令人遗憾的是，阿尔茨海默病的具体发病机制仍不完全清楚。但大量临床研究证实，阿尔茨海默病的病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体和不溶性Aβ斑块的实质性沉积、神经元内tau样蛋白神经纤维缠结、神经元丢失以及突触功能障碍等。

此前广泛的研究发现，驻留在大脑中的免疫吞噬细胞小胶质细胞在Aβ斑块周围的淀粉样病变中发挥了至关重要的作用。在特定条件下，小胶质细胞可以形成保护屏障，使淀粉样纤维紧密结合，从而降低神经毒性。目前正在研发的一些针对阿尔茨海默病的靶向疗法也正是依靠小胶质细胞来清除淀粉样蛋白斑块。

近日，美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心安志强教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为“ A tetravalent TREM2 agonistic antibody reduced amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease ”的研究论文。

该团队开发了一种四价 TREM2 激动性抗体，在体外和阿尔茨海默病小鼠模型中均显示出治疗作用，包括增加小胶质细胞介导的吞噬作用和改善动物认知能力等。研究表明，该抗体介导的 TREM2 靶向治疗可以有效减少阿尔茨海默病病理学。

髓样细胞触发受体2（TREM2）是一种跨膜蛋白，由小胶质细胞产生。TREM2 主要调节小胶质细胞的生存和活化。该基因突变会导致阿尔茨海默症的发病率提高至正常水平的三倍。已发现的 TREM2 突变近70种，其中有40种与阿尔茨海默病有关。因此，TREM2 被确定为阿尔茨海默病的最强风险因素之一。

TREM2 的天然配体包括寡聚体Aβ（oAβ） 和磷脂。TREM2 与配体之间的相互作用已被证明可以调节小胶质细胞的功能，如迁移到淀粉样斑块周围、小胶质细胞的代谢和存活以及斑块相关的小胶质细胞增生。因此，该团队试图确定一种不与天然配体竞争的激动剂，以避免干扰正常的 TREM2 信号传导。

在这项新研究中，研究人员首先从靶向小鼠 TREM2 细胞外结构域筛选噬菌体展示的单链可变片段抗体库中确定了一个 TREM2 激动剂单克隆抗体 （Ab18）。Ab18 在不干扰配体-TREM2 相互作用的情况下激活 TREM2 。使用免疫荧光染色，该抗体显示出与表达 TREM2 的 HEK293T 细胞表面有力的结合，也与小鼠新生小胶质细胞表面有很强的结合。

然而，Ab18 穿透血脑屏障（BBB）的能力差，无法到达中枢神经系统（CNS）。

随后，研究团队通过将二价免疫球蛋白G1（IgG1）设计为四价可变结构域免疫球蛋白（ TVD-Ig ），TVD-Ig 在激活 TREM2 信号方面比原始 Ab18 提高了 109 倍。更强的 TREM2 激活可以使小胶质细胞吞噬 oAβ-脂质复合物，并向oAβ的迁移，从而提高了小胶质细胞体外存活率。

机制研究表明，四价 Ab18 TVD-Ig 增加了小胶质细胞上的 TREM2 聚集，但不改变 TREM2 的数量。这种靶向 TREM2 和转铁蛋白受体（TfR；Ab18 TVD-Ig/aTfR）的工程化双特异性抗体将进入中枢神经系统的效率提高了10倍以上，并且在脑实质广泛分布。

最后，研究团队使用这种工程化抗体治疗 5XFAD 小鼠（阿尔茨海默病小鼠模型）。小鼠从5个月大开始每周14次 Ab18 TVD-Ig/αTfR 腹膜内给药。实验结果显示，动物淀粉样蛋白负荷显著减少，小胶质细胞迁移到淀粉样斑块周围，并增强了吞噬作用。这一观察结果与先前的数据一致，即 TREM2 在小胶质细胞功能中发挥关键作用，包括在斑块周围聚集、小胶质细胞代谢和存活以及斑块相关的小胶质细胞增生。

Ab18 TVD-Ig/αTfR 治疗后斑块近端营养不良的神经突起数量和染色强度显著减少。小鼠突触和神经元标志物以及认知功能也得到了明显改善，内源性tau过度磷酸化减少，磷酸化神经丝H（pNF-H）免疫染色减少。

总之，这项新研究证明了工程化多价 TREM2 激动性抗体与转铁蛋白受体（ TfR） 介导的大脑递送相结合，增强了小胶质细胞功能并减少体外和体内淀粉样蛋白病理学的可行性。这种抗体工程方法使开发有效治疗阿尔茨海默病的靶向 TREM2 疗法成为了可能。