癌细胞为何偏爱“糖”？Nat Commun：癌细胞竟把“电厂”搬到细胞膜，糖酵解波成全球抗癌研究新热点

如果把细胞比作一座城市，能量就是维持城市运转的电力。传统观念认为，产生能量的 “发电厂” 位于细胞质深处，而最新研究却揭示：癌细胞竟将部分 “电厂” 直接搬到了细胞膜上。

2022 年全球新发癌症病例超 2000 万，中国每分钟就有 7 人被确诊，其中乳腺癌、肺癌、肝癌和结直肠癌合计占比超五成。这些癌种均表现出显著的 “嗜糖” 特征 —— 即使在氧气充足时，也优先通过糖酵解快速生产 ATP，这一现象被称为Warburg 效应。过去百年，科学家们知晓这一现象的存在，却始终未能阐明其背后的机制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Self-organizing glycolytic waves tune cellular metabolic states and fuel cancer progression”的研究报告，为这一世纪谜题提供了全新视角。该研究由约翰・霍普金斯大学医学院等机构的科学家完成，他们通过实时成像技术，捕捉到了糖酵解酶在细胞膜上 “排队涌动” 形成动态波的过程。

糖酵解酶在细胞膜上形成 “动态能量波”

传统生物化学认为，糖酵解酶存在于细胞质中，糖酵解过程也发生在细胞质内。而该研究团队通过一系列实验，颠覆了这一认知。

研究人员以MCF-10A 系列乳腺上皮细胞（包括 M1-M4 四株恶性程度递增的衍生细胞）、HL-60 中性粒细胞及七种实体瘤细胞系（来自胰腺、肺、乳腺、结肠、肝等）为研究对象，采用荧光蛋白标记了糖酵解通路中的关键酶 —— 包括醛缩酶、己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）、甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH）、烯醇化酶（ENO）、丙酮酸激酶（PK）等六种酶，并结合 Lifeact（一种标记新形成的分支 F - 肌动蛋白的分子），通过激光共聚焦显微镜（如 Zeiss LSM 780、880）和TIRF 显微镜，在控制温度、湿度和 CO₂的活细胞成像舱中，连续拍摄细胞基底面的动态变化。

结果发现：这些糖酵解酶并非均匀分散在细胞质中，而是在细胞膜 / 皮质区自组织形成动态波。这些 “糖酵解波” 宽度约 0.5 微米，以 2-5 微米 / 分钟的速度推进，且与 F - 肌动蛋白波高度重叠 —— 两者的波长、带宽、速度和持续时间等参数高度相关，表明糖酵解波与肌动蛋白波存在紧密耦合。

肌动蛋白波中醛缩酶的富集

为验证这一现象并非荧光标记的 artifacts，研究人员通过免疫荧光染色观察固定细胞中的内源性糖酵解酶，发现内源性 GAPDH、醛缩酶、烯醇化酶 - 1 等同样在肌动蛋白波中富集，且即使在未表达 LifeAct 的细胞中，糖酵解波仍清晰可见，进一步证实了糖酵解波的真实性。

糖酵解波的 “开关” 与能量产出

随后，研究团队通过多种干预手段，探究了糖酵解波的调控机制及其与能量产出的关联。

信号刺激增强糖酵解波活性：当用 EGF（表皮生长因子）和胰岛素刺激细胞时，醛缩酶、PFK 等酶形成的糖酵解波数量在 30 分钟内增加约 2.5 倍，并持续数小时；同时，细胞内 ATP 水平（通过 iATP 生物传感器监测）上升约 20%，表明糖酵解波活性增强可直接促进能量产出。

破坏结构或信号阻断糖酵解波：用 Latrunculin A（LatA）破坏肌动蛋白结构，或用 LY294002 抑制 PI3K 信号通路，糖酵解波会立即消失，酶退回细胞质，同时 ATP 水平下降 25%；若先阻断 PI3K，再加入 EGF 和胰岛素，ATP 水平不再上升，说明糖酵解波的维持依赖肌动蛋白结构和 PI3K 信号。

能量来源的特异性：通过糖酵解抑制剂（2 - 脱氧葡萄糖 + 3 - 溴丙酮酸，简称 DB）和氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂（寡霉素 + 抗霉素 + 鱼藤酮，简称 OAR）对比实验发现：抑制糖酵解后，ATP 水平下降 70% 以上；而抑制氧化磷酸化，ATP 仅下降不到 10%。此外，线粒体并未出现在糖酵解波中，进一步证实膜 / 皮质区的 ATP 主要由糖酵解波贡献。

“单酶招募” 触发连锁反应

在 MCF-10A M3 细胞中，用 CID 技术将 PFK 招募到膜上，不仅触发了细胞铺展和动态 actin 斑块的形成，还诱导了醛缩酶向膜的共招募，表明膜上糖酵解酶可组装成多酶复合体。

在 HL-60 中性粒细胞中，通过光遗传学手段将醛缩酶招募到膜上后，原本静止的细胞迅速极化并加速迁移，迁移速度、细胞面积和极性均显著增加，证实膜上糖酵解酶的富集可直接增强细胞的动态行为。

癌症恶性程度与糖酵解波的关联

MCF-10A 衍生细胞系（M1-M4）：从低度恶性的 M1 到高度恶性的 M4，糖酵解波的频率、ATP 水平及糖酵解供能比例呈线性上升；用 PI3K 抑制剂处理后，M3 细胞（高转移性）的 ATP 下降 25%，而 M1 细胞（低恶性）仅下降 15%，表明高转移性细胞更依赖糖酵解波供能。

七种实体瘤细胞系：包括胰腺癌（AsPC-1）、肺癌（Calu-6）、乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）等，糖酵解波活性与 ATP 水平、糖酵解供能比例呈强正相关（R²>0.9）。其中，波活性最高的 HCT116（结肠癌细胞）和 MDA-MB-231（乳腺癌细胞），糖酵解供能占比超 80%；而波活性最低的 MCF-7（乳腺癌细胞）仍主要依赖氧化磷酸化。

高耗能过程依赖糖酵解波：抑制糖酵解后，高波活性细胞的巨胞饮（ nutrient 摄取）和蛋白合成（通过 KikGR 光转换蛋白监测）几乎完全停滞，而线粒体电位不受影响，表明这些过程依赖糖酵解波提供的 “即取即用” 型 ATP。

小结

该研究首次揭示：糖酵解酶在细胞膜 / 皮质区自组织形成动态波，通过局部富集酶（浓度可提升 20 倍以上）加速糖酵解，为癌细胞的高耗能过程（迁移、巨胞饮、蛋白合成等）提供即时能量。这一机制解释了 Warburg 效应的亚细胞基础 —— 癌细胞并非整体 “偏爱” 糖酵解，而是通过糖酵解波的增强，实现能量代谢的 “局部特化”。

更重要的是，糖酵解波的特异性（仅活跃于高转移性癌细胞）为肿瘤治疗提供了新思路：无需全面抑制糖酵解（避免影响正常细胞），只需阻断糖酵解酶向膜的招募或破坏波的结构，即可切断癌细胞的 “能量专线”，实现精准干预。

这项研究不仅刷新了人类对细胞代谢空间调控的认知，更为癌症代谢靶向治疗开辟了全新路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhan, H., Pal, D.S., Borleis, J. et al. Self-organizing glycolytic waves tune cellular metabolic states and fuel cancer progression. Nat Commun 16, 5563 (2025). doi：10.1038/s41467-025-60596-6