Science子刊：新研究揭示毛囊干细胞的代谢灵活性导致鳞状细胞皮肤癌抵抗治疗

在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校伊莱和艾迪斯-布罗德再生医学与干细胞研究中心的研究人员发现了鳞状细胞皮肤癌用来抵抗治疗的关键代谢机制，为如何阻止癌症生长提供了新的见解。他们的研究结果强调了同时靶向多种代谢途径的综合疗法的必要性。这种方法不仅可能为在皮肤表面细胞中形成的鳞状细胞皮肤癌带来更有效的疗法，还可能为具有类似代谢特征的无数其他癌症带来更有效的疗法。

相关研究结果发表在2024年9月20日的Science Advances期刊上，论文标题为“Defining metabolic flexibility in hair follicle stem cell induced squamous cell carcinoma”。论文通讯作者为加州大学洛杉矶分校分子、细胞与发育生物学教授William Lowry。

2019 年，Lowry和他的同事们推翻了癌症代谢理论中称为瓦博格效应（Warburg effect）的基本学说，即癌细胞主要依靠葡萄糖获取能量。相反，他们发现鳞状细胞皮肤癌细胞的代谢具有灵活性：当无法获得葡萄糖时，它们可以转而从氨基酸谷氨酰胺中获取能量。

Lowry说，“我们的数据表明，以前靶向癌症代谢的临床研究之所以失败，是因为它们一次只关注一条途径。在生物体内，肿瘤可以利用多种营养物质来促进其生长，因此针对单一途径的干预是不够的。”

基于此，Lowry实验室的研究生Carlos Galván一直在研究这种代谢灵活性的程度，以及是否可以抑制这种灵活性。他利用小鼠模型，从基因上阻断了谷氨酰胺为毛囊干细胞（已知是鳞状细胞皮肤癌的起源细胞类型）中的细胞提供燃料的途径，并观察了这对肿瘤形成和生长的影响。与之前的实验一样，肿瘤只是换用了另一种营养物质来源。

Galván说：“这有点像打地鼠。当你阻断一条代谢途径时，癌细胞就会灵活地找到另一种营养物质来促进它们的生长。”

接下来，研究者尝试了一种他们称之为“双重打击”的方法：通过移除允许摄取相应酶的递质，从基因上阻断葡萄糖和谷氨酰胺的代谢途径。这种双靶标策略足以阻止癌症在小鼠模型中生长。Galván还试图找出使癌细胞在一种营养途径被阻断时能够重新连接其代谢程序以继续生长的机制。

有趣的是，他发这种代谢灵活性并不像最初猜测的那样是由转录反应驱动的，而是由细胞膜上转运蛋白的快速重新分布驱动的，从而使癌细胞能够吸收替代性营养物质。

研究者正致力于利用药物抑制剂来靶向参与这些代谢过程的特定酶，从而重新他们的基因研究结果。为了将这一治疗策略应用到患者身上，他们正集中精力确定和测试正确的药物组合，以达到通过基因操作观察到的相同效果。

图片来自Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adn2806

研究者希望最终开发出一种可直接作用于皮肤的局部治疗，这又增加了一层复杂性。这种方法有一个独特的优势：专门靶向肿瘤部位，有可能最大限度地减少口服治疗经常出现的副作用。

Galván 说，“治疗皮肤癌的一个优势是可以接近肿瘤。使用凝胶或乳液进行局部治疗可能比全身治疗更有效、更安全。但我们仍然面临挑战，比如确保药物能穿透皮肤屏障并长期保持药效。”

由于其他多种癌症也利用葡萄糖和谷氨酰胺来促进其生长，因此这项研究的意义超出了鳞状细胞皮肤癌。研究者目前正致力于将这一策略应用于黑色素瘤等其他癌症。他们还在探索实现代谢灵活性的蛋白和转录后调控。

Lowry说，“如果我们能弄清楚癌细胞是如何感知和应对代谢应激的，我们就有可能靶向潜在的机制，并在这种寻求灵活性的过程中击败它们。这可能是药物阻断转运体的一种替代方法。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Carlos Galván al. Defining metabolic flexibility in hair follicle stem cell induced squamous cell carcinoma. Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adn2806.