两篇研究揭示生物钟在脂肪细胞生长中起着关键作用

根据来自美国威尔康奈尔医学院研究人员的两项新的研究，让身体及其细胞保持24小时昼夜节律的生物钟被破坏，在体重增加中起了关键作用。

第一项新的研究显示，长期给送糖皮质激素和扰乱正常的每日释放周期所造成的压力在小鼠中引发了一种临时保护机制。这种机制促进了脂肪细胞的生长和胰岛素的产生，同时降低了血液和肝脏中过多的血糖和脂肪水平。相关研究结果发表在2022年6月28日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Flattening of circadian glucocorticoid oscillations drives acute hyperinsulinemia and adipocyte hypertrophy”。

第二项新的研究显示，脂肪细胞前体细胞在小鼠的休息期间致力于成为脂肪细胞。相关研究结果于2022年8月8日发表在PNAS期刊上，论文标题为“The circadian clock mediates daily bursts of cell differentiation by periodically restricting cell-differentiation commitment”。

这两项新的研究表明，压力和其他使身体“时钟”失去节律的因素可能导致体重增加，并提出了治疗肥胖的新方法。

作为这两项研究的通讯作者、威尔康奈尔医学院生物化学副教授Mary Teruel博士解释说，“当我们失去昼夜节律时，许多力量都在阻碍健康的代谢。我们了解得越多，我们就越有可能对它做些什么。”

在第一项研究中，Teruel博士及其同事们模拟了库兴氏病（Cushing's disease）或慢性压力对糖皮质激素---一类与压力有关的激素---的每日波动所产生的破坏性影响。为了做到这一点，他们在小鼠皮下植入了在21天内以恒定速率释放糖皮质激素的微丸（pellet），并将这些小鼠与具有正常糖皮质激素每日波动的正常小鼠进行比较。植入糖皮质激素微丸的小鼠体内的棕色和白色脂肪数量在21天内翻了一番，而且它们体内的胰岛素水平急剧上升，尽管这些小鼠仍然吃着与正常小鼠相同的健康饮食。

Teruel博士说，“如果你在错误的时间给动物施加压力，它就会产生显著的影响。这些小鼠的饮食并没有不同，但代谢的巨大转变导致体重增加。”

令人吃惊的是，这些代谢紊乱似乎具有“保护作用”，使血糖水平保持在低水平，并防止脂肪在血液或肝脏中积累。当他们移除糖皮质激素微丸时，代谢变化迅速逆转。她说，“这表明这些小鼠可以应付一段时间的慢性压力。”

在第二项研究中，Teruel博士和她的同事们将一种红色荧光蛋白附着在控制重要生物钟基因表达的蛋白上，将一种黄色荧光蛋白附着在过氧化物酶体增殖激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPARG）上，PPARG是一种调节脂肪细胞生成的蛋白。他们使用这两种荧光标志物来监测小鼠脂肪细胞前体细胞中PPARG和生物钟基因表达的每日波动情况。在一天的休息期间，他们发现一种叫做CCAAT增强器结合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein alpha, CEBPA）的生物钟蛋白导致PPARG的产生迅速增加。一旦PPARG水平达到一定的阈值，脂肪细胞前体细胞就会致力于成为脂肪细胞，这一过程需要几天时间才能完成。

同时监测细胞内在生理时钟和单细胞脂肪形成。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2204470119。

她说，“成为脂肪细胞的决定在四小时内迅速发生。它就像一个开关。它只发生在一天中的某个时间。”

Teruel博士和她的同事们如今正在努力了解为什么扰乱糖皮质激素的昼夜节律会引发暂时的保护性代谢变化。他们还想了解长期的压力或高脂肪饮食是否会使这些变化永久化。这两项研究的结果可能有助于确定用糖皮质激素药物治疗哮喘等疾病的人在多长时间内是安全的。

这些研究结果还可能导致开发有助于重置肥胖患者生物钟的药物，作为减肥手术等侵入性治疗的替代方案。另一种可能性是靶向脂肪细胞前体细胞分化为脂肪细胞的4小时窗口的疗法，以防止多余的脂肪堆积。

Teruel博士和她的同事们还认为，了解如何使身体的细胞和主生物钟（master circadian clock）保持同步将是至关重要的。

她说，“我们身体的每个细胞都有一个内在的细胞时钟，就像脂肪细胞一样，而我们的大脑中有一个控制着激素分泌的主生物钟。我们正试图了解它们是如何一起起作用的，以及我们如何能够协调它们。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Stefan Tholen et al. Flattening of circadian glucocorticoid oscillations drives acute hyperinsulinemia and adipocyte hypertrophy. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111018.

Zhi-Bo Zhang et al. The circadian clock mediates daily bursts of cell differentiation by periodically restricting cell-differentiation commitment. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2204470119.