CRM：广东省人民医院团队首次证实，免疫联合化疗新辅助治疗对局部晚期EGFR突变肺癌安全有效

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变之一，特别是在亚洲人群中。尽管EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的靶向治疗已显示出良好的疗效，但许多患者最终会发展出耐药性。此外，多项II期研究表明，EGFR-TKIs可能也不是新辅助治疗的有效策略，主要病理反应（MPR）率范围仅为10%-15%。

因此，免疫检查点抑制剂与化疗相结合的新辅助治疗策略，提供了新的希望。

近日，广东省人民医院钟文昭教授团队发起的II期临床研究NEOTIDE/CTONG2104的中期结果，发表在Cell Reports Medicine期刊上[1]。

结果显示，PD-1抑制剂信迪利单抗和化疗的新辅助治疗方案在EGFR突变的局部晚期NSCLC患者中具有可接受的安全性和初步的临床有效性，44%的患者达到了MPR，大多数不良事件为轻至中度。

他们发现，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可以帮助识别对这种疗法不响应的患者，并根据肿瘤微环境的组成定义了一种对免疫治疗高度耐药的EGFR突变NSCLC亚型，或可作为预测免疫治疗效果的潜在标志物。

论文首页截图

论文主要结果

Checkmate-816研究已经开创性地证明，新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期NSCLC中能够显著提高病理缓解率，与传统的新辅助化疗相比表现出更佳的效果。然而，鉴于通常认为携带致癌突变的患者很难从免疫疗法中获益，许多相关试验通常会排除携带EGFR或间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的患者。

钟文昭教授团队发起的名为NEOTIDE/CTONG2104的II期临床试验，采用了Simon两阶段设计，旨在评估PD-1抑制剂信迪利单抗和化疗的新辅助治疗方案在局部晚期EGFR突变NSCLC患者中的临床疗效和安全性。

试验共招募18名局部晚期的EGFR突变NSCLC患者。所有患者在广东省肺癌研究所接受为期3个周期的信迪利单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇的新辅助治疗后，均接受根治性切除手术。

从临床反应来看，术前56%的患者在接受新辅助治疗后实现病理降期。44%的患者实现了主要病理反应（MPR），但没有患者实现病理完全缓解（pCR）。其中，携带不同类型EGFR突变的患者，MPR率有显著差异：携带EGFR敏感性突变、20号外显子插入以及其他非常见EGFR突变的患者，MPR率分别为30%、75%和50%。

临床反应

所有患者均经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中39%的患者出现了3/4级不良事件。虽然所有18名患者均进行了手术，但有3名患者由于术中发现隐匿的胸膜转移而未能实现R0切除。

通过对手术前后的肿瘤样本进行基因组学分析，研究团队发现最常见的与EGFR突变伴随的基因变异是TP53（83.3%）和TTN（41.7%）。相比于未实现MPR，携带TP53/RB1/RBM10基因突变、染色体拷贝数扩增变异或无吸烟史，在达到MPR的患者中更常见。

获取患者的血液和组织样本，检测循环肿瘤DNA（ctDNA）的结果显示，新辅助治疗期间几乎所有患者的ctDNA水平都有所下降。尤其是达到MPR的患者，其ctDNA水平的降幅比未达到MPR的患者高出671倍。此外，在治疗的各个阶段，ctDNA的阳性预测值（PPV）普遍高于阴性预测值（NPV）。这些结果突显了ctDNA的动态监测有助于识别潜在治疗受益者。

检测ctDNA水平

研究团队还结合来自真实世界队列的34个肿瘤样本等数据，分析了治疗前后肿瘤微环境的变化。结果提示，CCR8⁺调节性T细胞（Treg）和CXCL13⁺耗竭型T细胞（Tex）的浸润模式可以预测EGFR突变的NSCLC免疫治疗效果。治疗前具有CCR8⁺Treg^hi/CXCL13⁺Tex^lo相关表型的患者与更高的反应率和长期益处相关，无论PD-L1状态如何；治疗中肿瘤表现为CCR8⁺Treg^hi/CXCL13⁺Tex^lo表型，与疗效和生存期较差相关。

找到两种细胞可以作为免疫治疗的潜在预测生物标志物

最后，研究团队对残余肿瘤进行了表征。他们发现，HLA杂合性缺失水平较高，是疗效不完全、残余肿瘤发生免疫逃逸的机制。同时，他们指出，TACSTD2（Trop2）和CEACAM5/6是在残留肿瘤中表达相对较高的分子，这暗示可以使用抗体偶联药物（ADC）进行联合治疗。

总之，该研究结果支持了在EGFR突变NSCLC患者中使用信迪利单抗+化疗的新辅助治疗策略的可行性。未来研究需关注长期生存数据，并探索不同生物标志物在预测疗效和监测疾病进展中的作用，以优化治疗方案和提高患者生活质量。

参考文献：

[1]Zhang, C., Sun, Y. X., Yi, D. C., Jiang, B. Y., Yan, L. X., Liu, Z. D., Peng, L. S., Zhang, W. J., Sun, H., Chen, Z. Y., Wang, D. H., Peng, D., Chen, S. A., Li, S. Q., Zhang, Z., Tan, X. Y., Yang, J., Zhao, Z. Y., Zhang, W. T., Su, J., … Zhong, W. Z. (2024). Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC: Phase 2 trial interim results (NEOTIDE/CTONG2104). Cell reports. Medicine, 101615.