Genistin:一种新的雌激素类似物靶向ERβ缓解血小板减少症

巨核生成是一种复杂的谱系承托过程，由一系列分子调节，其中血小板生成素(TPO)优先作为MPL受体配体。MPL表达不足表现为先天性无核细胞性血小板减少症(CAMT)。巨核细胞在血小板生成中的关键作用强调了巨核生成和血小板生成在引导造血干细胞(hsc)形成血小板方面的重要性。

MPL缺陷，无论是人类先天性的还是通过小鼠基因操作导致的，最终都会导致明显的血小板减少。目前的MPL激动剂虽然是治疗药物，但存在一些挑战，包括高昂的成本和潜在的副作用。血小板输注虽然对易出血患者至关重要，但受到供体可用性、保存期限和污染风险的限制。

脾切除术作为一种外科治疗手段，具有固有的风险和不可预测的结果，因此迫切需要新的、有效的血小板减少治疗方。药物治疗目前是治疗血小板减少症的主要方法，但其副作用和价格限制了其使用。因此，迫切需要发现一种高效、低毒的新型受体激动剂来治疗血小板减少症。最近的文献已经阐明了雌激素在造血中的微妙作用，雌激素水平与血小板计数相关。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617546/

近日，来自西南医科大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci. 杂志上发表了题为“Genistin: A Novel Estrogen Analogue Targeting ERβ to Alleviate Thrombocytopenia”的文章，该研究表明Genistin是一种新的雌激素类似物靶向ERβ缓解血小板减少症。

血小板减少症是一种常见的血液学疾病，与许多疾病的死亡率直接相关。目前治疗血小板减少症的途径并非没有局限性。在本研究中，研究者通过人工智能驱动的化合物文库筛选发现了雌激素类似物genistin作为血小板减少症干预的有希望的候选者。

基于随机森林的药物筛选模型构建

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虽然雌激素参与多种生物过程是公认的，但其在血栓形成中的作用仍未得到充分探讨。我们的研究结果阐明了genistin增强巨核细胞分化的能力，从而增加血小板的形成和产生。体内评估进一步强调了龙胆素对放射诱导的血小板减少症的治疗潜力。

从机制上讲，genistin的功效归因于其与雌激素受体β (ERβ)的直接相互作用，随后激活ERK1/2和Akt信号通路膜ERβ。总的来说，本研究将龙胆素定位为血小板减少症的前瞻性治疗策略，揭示了血小板产生和ERβ之间的新相互作用。

genistin在调节血小板生成中的作用示意图

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尽管在本研究中，研究者证明了雌激素类似物genistin通过激活ERβ/PI3K/AKT和ERβ/MEK/ERK途径促进血小板产生。但本研究仍存在不足，需要进一步验证。首先，本研究没有使用人原代细胞(CD34+细胞和iPSCs)来研究genistin对巨核细胞分化的影响。

其次，ERβ主要是细胞核受体，在免疫荧光结果中，研究者发现ERβ在细胞核中的荧光表达也随着genistin浓度的增加而增加。因此，genistin能否直接激活ERβ，进而进入细胞核引起转录作用，还需进一步研究。

第三，在靶点相关实验中，研究者发现genistin的直接靶点是ERβ，但有趣的是，ERβ蛋白表达呈上调趋势。有报道称mk本身可以通过NF-E2驱动的3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)合成雌二醇，雌二醇也可以作为NF-E2的介质促进血小板形成。因此，本研究假设genistin诱导的巨核细胞分化过程中GATA1和NF-E2表达的上调可能通过增加mk中3β-HSD的表达反过来促进雌激素的产生。

本研究表明，genistin能够直接作用于ERβ，通过ERβ/PI3K/AKT和ERβ/MEK/ERK影响血小板生成过程，从而改善辐射损伤后的血小板减少反应。这种作用促进了造血祖细胞的再生，增加了向巨核细胞分化和成熟的能力，并增加了血小板的数量。

此外，染料木素还能改善小鼠损伤后的造血功能。基于在体内和体外的数据，有理由相信genistin治疗可能是治疗血小板减少症的一种潜在的治疗策略。同时，本研究结果为开发新的血小板减少疗法提供了理论基础和新的视角。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaoqin Tang et al. Genistin: A Novel Estrogen Analogue Targeting ERβ to Alleviate Thrombocytopenia. Int J Biol Sci. 2024 Mar 25;20(6):2236-2260. doi: 10.7150/ijbs.90483.