Science：新研究揭示卵母细胞核膜上的Piezo依赖性减数分裂检查点

制造生殖细胞的生物工厂拥有一种强大的质量控制系统，可以识别和消除具有异常染色体的卵子。多年来，细胞生物学家一直试图依靠传统的遗传工具来揭示这一系统背后的机制。

如今，在一项新的研究中，来自加州大学伯克利分校Chenshu Liu和Abby F. Dernburg开发的一种新型分子工具使得科学家们能够精确地操纵细胞内的蛋白-蛋白相互作用，为生殖细胞在卵子制造过程中如何检测错误和做出生死攸关的决定提供了新的见解。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Chemically induced proximity reveals a Piezo-dependent meiotic checkpoint at the oocyte nuclear envelope”。

这一发现源于对秀丽隐杆线虫的研究，这是一种常用于遗传研究的线虫。这项研究加深了人们对确保产生健康卵子的质量控制过程的理解，并可能为解决不孕不育和唐氏综合症等先天性疾病提供新的视角。

Liu说，“仅使用现有的遗传工具研究这种质量控制系统一直具有挑战性。我们开发的新工具提供了直接测试以前只能暗示的东西的能力。”

减数分裂：一个高风险的过程

生殖细胞——精子和卵子，含有其他身体细胞中染色体数量的一半，这一减少对生殖至关重要。当精子遇到卵子时，产生的后代如今有一套完整的染色体。这种减半是通过减数分裂发生的，这是一种特殊的细胞分裂。

在减数分裂过程中，一个祖细胞复制其DNA，并经历两轮连续的细胞分裂，形成四个子细胞，每个子细胞的染色体数量是原始数量的一半。

作为这一过程的关键步骤，在卵母细胞（卵子的前体）中，从父母双方继承的每对染色体（例如，来自父亲的21号染色体和来自母亲的21号色素）都必须找到彼此，并排排列，交换遗传物质，然后分离。当染色体不能精确地并排配对时，可能会导致分离失败，导致卵子中的染色体数量异常，并可能导致不孕、流产或唐氏综合症等疾病。

Liu解释说，“为了防止这种情况发生，卵母细胞通常会通过某种质量控制检查点，以消除有错误的卵母细胞。”

了解细胞的质量控制检查点

这种质量控制检查点检测缺陷，传递信号，并触发异常细胞的凋亡或程序性细胞死亡。先前的研究表明，每条染色体末端的一个区域对这个检查点很重要。这些染色体末端与核膜相互作用。然而，它们执行质量控制任务的机制尚不清楚。

为了了解这些机制，Liu和F. Dernburg将注意力集中在一种名为PLK-2的蛋白上，此前的研究表明，PLK-2可能在这种检查点功能中发挥关键作用。在异常的卵母细胞中，可观察到这种蛋白停留在染色体末端和核膜上。

然而，之前的遗传研究无法确定PLK-2在这些位置的存在是触发了这种检查点还是这种检查点的副产物。

为了解决这个难题，Liu和F. Dernburg在秀丽隐杆线虫中开发了一种新的分子工具，称为“化学诱导邻近（chemically induced proximity, CIP）”，它使用一种称为生长素（auxin）的植物激素作为分子“胶水”将一种蛋白连接到另一种蛋白上，从而改变其在活细胞内的位置。利用CIP，他们可以操纵PLK-2的去向和行为。

核膜上的Piezo依赖性检查点机制监测卵母细胞的质量

Liu说，“CIP系统就像呼叫拼车服务，让工人到达特定的工作地点。在这种情况下，蛋白PLK-2就是工人，分散在整个细胞中。通过CIP，我们可以发送一个化学接头，将这种蛋白与已经前往工作地点的司机配对。这种方法使我们能够精确地重新定位蛋白，揭示它们在特定位置的存在如何影响细胞功能。”

Liu和F. Dernburg发现，将PLK-2引导到核膜的染色体末端会导致核膜发生化学修饰，使其更柔软，机械稳定性更低。这种不稳定导致细胞凋亡，这一过程依赖于称为Piezo1/PEZO-1的机械敏感离子通道。

与Piezo1通道的连接是意外的。Piezo通道更为人所知的作用是在皮肤和血管等组织中感知细胞外膜的机械力。

Liu说，“这是第一次将核膜上的Piezo通道与繁殖过程中的质量控制联系起来。这表明Piezo也可以对源自细胞核的事件做出反应，这开辟了一个全新的研究领域。”

与人类健康的潜在联系

尽管这项研究是在微小的线虫身上进行的，但类似的质量控制机制也可能在包括人类在内的哺乳动物身上发挥作用。由于与减数分裂染色体分离相关的错误是与年龄相关的卵子质量下降的主要原因，因此这项关于减数分裂质量控制的研究可能有利于人类生殖健康。

此外，这项研究中开发的CIP系统是一种强大的工具，科学家们可以使用它来操纵多种生物系统中的蛋白动力学，有潜力在生殖健康领域之外产生重大影响。

Liu说，“卵母细胞的寿命是有限的。那些在生命后期醒来的卵母细胞可能已经沉睡了长达50年！我们希望这项研究为理解与年龄相关的卵母细胞质量下降提供了新的视角，希望有一天能帮助延长这些神奇的、有生命的细胞的质量寿命。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Chenshu Liu et al. Chemically induced proximity reveals a Piezo-dependent meiotic checkpoint at the oocyte nuclear envelope. Science, 2024, doi:10.1126/science.adm7969.