《自然·癌症》：让癌细胞“酿醋”给T细胞吃！科学家发现调节乙酸代谢、改善T细胞抗肿瘤活性的治疗新靶点

近期发表在Nature Cancer上的一项最新研究显示，干预癌细胞经ACSS2代谢醋酸不仅是行之有效的思路，还有意外收获！

美国Wistar研究所的研究团队发现，抑制癌细胞的ACSS2，会使癌细胞从醋酸的消耗者转变为生产者，而以T细胞为主的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）们就会笑纳这些醋酸，显著增强自身效应功能和增殖活性，从而有效增强抗肿瘤免疫应答，所以ACSS2也是颇有潜力的抗癌新靶点[3]。

在先前的基础研究中[4]，Wistar研究所团队已经初步阐明了小分子ACSS2抑制剂的抑癌作用，此次研究则首先分析了免疫系统对ACSS2抑制的影响，初步实验显示：直接敲除ACSS2表达也可有效抑癌，但这种抑癌效应依赖于T细胞及NK细胞，清除这两类免疫细胞后，敲除ACSS2的抑癌效应也会消失。

RNA测序分析则显示，经小分子ACSS2抑制剂处理后，小鼠体内表达上调最显著的基因，大多与抗原呈递，免疫细胞激活、迁移和浸润有关，但对癌细胞基因表达影响有限，说明小分子ACSS2抑制剂的起效，确实要依赖免疫细胞们，而且除了T细胞和NK细胞，B细胞、巨噬细胞和树突状细胞也都来“参团”。

RNA测序提示，ACSS2抑制剂处理可有效激活肿瘤浸润T细胞

为啥各种免疫细胞都这么积极呢？这是因为ACSS2抑制剂处理，使癌细胞们无法再经ACSS2代谢醋酸，从醋酸的消耗者转变为“产出者”，而免疫细胞们则可通过ACSS2的同家族成员ACSS1，将这些多出来的醋酸作为替代能源高效消耗掉，其中CD8+T细胞“吃醋”效率最高，且该过程并不受ACSS2抑制剂影响。

免疫细胞可高效代谢癌细胞“产出”的醋酸

研究团队又分析了乳腺癌患者的免疫细胞，发现CD8+T细胞等淋巴细胞的ACSS1表达水平，均显著高于单核细胞及癌细胞，并尝试直接用补充醋酸的方法对它们增效，而在葡萄糖不足的环境条件中，CD8+T细胞确实可以高效利用醋酸。

因此总结起来，抑制ACSS2可以通过两方面的机制增强抗肿瘤免疫应答，一是减少癌细胞经ACSS2代谢醋酸并供能，二是让多余的醋酸补给T细胞等免疫细胞，增强免疫细胞的战斗力。

虽说研究团队没有评估ACSS2抑制剂是否能与PD-1/L1抑制剂协同增效（仅评估了对化疗的增效性），但免疫细胞们都在天降醋酸的加持下战力满满了，免疫治疗效果还能弱？

参考文献：

[1]Bose S, Ramesh V, Locasale J W. Acetate metabolism in physiology, cancer, and beyond[J]. Trends in Cell Biology, 2019, 29(9): 695-703.

[2]Schug Z T, Peck B, Jones D T, et al. Acetyl-CoA synthetase 2 promotes acetate utilization and maintains cancer cell growth under metabolic stress[J]. Cancer Cell, 2015, 27(1): 57-71.

[3]Miller K D, O’connor S, Pniewski K A, et al. Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer[J]. Nature Cancer, 2023.

[4]Miller K D, Pniewski K, Perry C E, et al. Targeting ACSS2 with a transition-state mimetic inhibits triple-negative breast cancer growth[J]. Cancer Research, 2021, 81(5): 1252-1264.