Nature子刊：陈佺/杜蕾/胡刚团队通过靶向LGR4激活癌细胞铁死亡，克服化疗耐药

南开大学生命科学学院陈佺、中国科学院动物研究所杜蕾、南开大学数学科学学院胡刚等人在 Nature Cancer 期刊发表了题为：Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance 的研究论文。

该研究构建了结直肠癌患者来源的肿瘤类器官，发现了化疗耐药的肿瘤类器官表现出LGR4高表达升高和Wnt信号通路激活。研究团队开发了靶向LGR4的单克隆抗体——LGR4-mAb，其可有效抑制LGR4-Wnt信号转导，与化疗药物联用时可显著增强化疗耐药的肿瘤类器官的铁死亡，从而为对抗难治性和复发性癌症开辟了新思路。

获得性耐药是癌症治疗的主要挑战，也是导致癌症死亡的主要原因。然而，癌症的耐药机制是多样化的，针对耐药癌细胞的治疗策略仍然是一个未解决的临床问题。

肿瘤类器官能够忠实地重现了临床中的患者对治疗的反应，并预测对化疗和放疗的敏感性。在这项研究中，研究团队构建了一个结直肠癌患者来源的类器官生物样本库，并通过反复低水平暴露于化疗药物诱导获得性耐药。化疗敏感性分析和转录组学分析，揭示了这些耐药性癌症类器官表现出LGR4高表达和Wnt信号通路的激活。

在此基础上，研究团队开发了一种单克隆抗体——LGR4-mAb，其能够有效抑制LGR4-Wnt信号通路，更重要的是，使用LGR4-mAb治疗，显著增加了药物诱导的铁死亡敏感性。

从机制上来说，依赖于LGR4的Wnt信号转录上调了铁死亡的关键抑制因子SLC7A11，从而赋予获得性耐药。当与化疗药物联合使用时，LGR4-mAb靶向Wnt信号会增强铁死亡，为对抗难治性和复发性癌症的带来了新的机会。