Science：让胰腺癌缺乏半胱氨酸可杀死癌细胞
来源：本站原创 2020-04-07 15:19
2020年4月7日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员以胰腺癌小鼠为研究对象，指出一种正在开发的用于治疗罕见肾脏结石病的化合物可能具有抵抗胰腺癌的潜力。这种化合物让肿瘤缺乏半胱氨酸，而半胱氨酸对胰腺癌细胞的存活至关重要。相关研究结果发表在2020年4月3日的Science期刊上，论文标题为“Cysteine
2020年4月7日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员以胰腺癌小鼠为研究对象，指出一种正在开发的用于治疗罕见肾脏结石病的化合物可能具有抵抗胰腺癌的潜力。这种化合物让肿瘤缺乏半胱氨酸，而半胱氨酸对胰腺癌细胞的存活至关重要。相关研究结果发表在2020年4月3日的Science期刊上，论文标题为“Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice”。
论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科学院医学副教授Kenneth P. Olive博士说，“我们对这些结果备受鼓舞。胰腺癌是一种极其致命性的疾病，诊断后的平均生存期仅为六个月。我们迫切需要新的治疗方法。”
大多数胰腺肿瘤会增加可杀死许多正常细胞的氧化剂的产量。然而，在这些毒性条件下，胰腺肿瘤通过将大量的半胱氨酸输入它们的细胞中而得以茁壮成长。包括胰腺肿瘤细胞在内的所有细胞都使用半胱氨酸来制造让氧化剂失去毒性的分子。
Olive说，“由于胰腺肿瘤的生存似乎依赖于半胱氨酸的输入，因此我们推测通过选择性地靶向这种氨基酸可能会减慢肿瘤生长。”
这种让胰腺癌细胞缺乏半胱氨酸的策略起作用了。在与人类胰腺肿瘤非常相似的胰腺癌小鼠中敲除控制半胱氨酸输入的基因以切断对这种癌症的半胱氨酸供应后，这些肿瘤停止生长，小鼠的中位生存时间翻了一番。
当用半胱氨酸酶（cysteinase）---一种分解血液中半胱氨酸的实验性药物---对这些小鼠进行治疗时，这些研究人员获得了类似的结果。（半胱氨酸酶目前正由美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家们开发，用于治疗半胱氨酸尿症，这是一种罕见的遗传疾病，在这种疾病中，高水平的半胱氨酸聚集在尿液中，从而导致肾脏和尿道结石。）
这些研究人员发现，人胰腺癌细胞似乎也依赖半胱氨酸。当在组织培养物中将半胱氨酸酶添加到人胰腺癌细胞中时，这些癌细胞都死亡了。
铁死亡（ferroptosis）在胰腺癌中的作用
这些研究人员还发现，当缺乏半胱氨酸时，胰腺癌细胞就会被一种称为铁死亡的过程杀死。 铁死亡是程序性细胞死亡的一种形式，它是由细胞膜遭受氧化破坏导致的。哥伦比亚大学研究员、生物科学教授Brent Stockwell是这篇论文的共同作者之一，他近期发现铁死亡 也可能用于治疗其他类型的癌症。
Olive的研究团队还与美国密歇根大学的Costas Lyssiotis博士领导的一个研究团队以及美国沙克研究所的Geoffrey Wahl博士领导的一个研究团队合作，探讨了胰腺癌中铁死亡的详细细胞机制和分子机制，以期这种理解可能导致新的治疗方法。
Olive团队如今正计划测试将半胱氨酸酶与其他疗法（包括免疫疗法）相结合是否可以放大它的治疗效果。
Olive说，“尽管尚不清楚患者中的胰腺癌是否也易受半胱氨酸消耗引起的铁死亡的影响，但是临床开发用于治疗代谢疾病胱氨酸尿症的半胱氨酸酶可能会很快让我们测试这种想法。”
这项新研究最令人兴奋的方面之一是，半胱氨酸耗竭似乎并未损害健康的正常细胞。Olive说，“你可能会想象你体内的所有细胞都同样需要每个氨基酸，但是从先前的研究中我们知道，大多数正常细胞仅需要非常低的半胱氨酸水平。靶向正常细胞和癌细胞之间这种差异 的整个目标是开发一种对癌症有毒性且对身体其余部位温和的治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Michael A. Badgley et al. Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw9872.
2.Starving Pancreatic Cancer of Cysteine May Kill Tumor Cells
https://www.cuimc.columbia.edu/news/starving-pancreatic-cancer-cysteine-may-kill-tumor-cells
图片来自Kenneth Olive, Columbia University Irving Medical Center。
论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科学院医学副教授Kenneth P. Olive博士说，“我们对这些结果备受鼓舞。胰腺癌是一种极其致命性的疾病，诊断后的平均生存期仅为六个月。我们迫切需要新的治疗方法。”
大多数胰腺肿瘤会增加可杀死许多正常细胞的氧化剂的产量。然而，在这些毒性条件下，胰腺肿瘤通过将大量的半胱氨酸输入它们的细胞中而得以茁壮成长。包括胰腺肿瘤细胞在内的所有细胞都使用半胱氨酸来制造让氧化剂失去毒性的分子。
Olive说，“由于胰腺肿瘤的生存似乎依赖于半胱氨酸的输入，因此我们推测通过选择性地靶向这种氨基酸可能会减慢肿瘤生长。”
这种让胰腺癌细胞缺乏半胱氨酸的策略起作用了。在与人类胰腺肿瘤非常相似的胰腺癌小鼠中敲除控制半胱氨酸输入的基因以切断对这种癌症的半胱氨酸供应后，这些肿瘤停止生长，小鼠的中位生存时间翻了一番。
当用半胱氨酸酶（cysteinase）---一种分解血液中半胱氨酸的实验性药物---对这些小鼠进行治疗时，这些研究人员获得了类似的结果。（半胱氨酸酶目前正由美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家们开发，用于治疗半胱氨酸尿症，这是一种罕见的遗传疾病，在这种疾病中，高水平的半胱氨酸聚集在尿液中，从而导致肾脏和尿道结石。）
这些研究人员发现，人胰腺癌细胞似乎也依赖半胱氨酸。当在组织培养物中将半胱氨酸酶添加到人胰腺癌细胞中时，这些癌细胞都死亡了。
铁死亡（ferroptosis）在胰腺癌中的作用
这些研究人员还发现，当缺乏半胱氨酸时，胰腺癌细胞就会被一种称为铁死亡的过程杀死。 铁死亡是程序性细胞死亡的一种形式，它是由细胞膜遭受氧化破坏导致的。哥伦比亚大学研究员、生物科学教授Brent Stockwell是这篇论文的共同作者之一，他近期发现铁死亡 也可能用于治疗其他类型的癌症。
Olive的研究团队还与美国密歇根大学的Costas Lyssiotis博士领导的一个研究团队以及美国沙克研究所的Geoffrey Wahl博士领导的一个研究团队合作，探讨了胰腺癌中铁死亡的详细细胞机制和分子机制，以期这种理解可能导致新的治疗方法。
Olive团队如今正计划测试将半胱氨酸酶与其他疗法（包括免疫疗法）相结合是否可以放大它的治疗效果。
Olive说，“尽管尚不清楚患者中的胰腺癌是否也易受半胱氨酸消耗引起的铁死亡的影响，但是临床开发用于治疗代谢疾病胱氨酸尿症的半胱氨酸酶可能会很快让我们测试这种想法。”
这项新研究最令人兴奋的方面之一是，半胱氨酸耗竭似乎并未损害健康的正常细胞。Olive说，“你可能会想象你体内的所有细胞都同样需要每个氨基酸，但是从先前的研究中我们知道，大多数正常细胞仅需要非常低的半胱氨酸水平。靶向正常细胞和癌细胞之间这种差异 的整个目标是开发一种对癌症有毒性且对身体其余部位温和的治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Michael A. Badgley et al. Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw9872.
2.Starving Pancreatic Cancer of Cysteine May Kill Tumor Cells
https://www.cuimc.columbia.edu/news/starving-pancreatic-cancer-cysteine-may-kill-tumor-cells
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