Cell：组合使用CDK2抑制剂和CDK4/6抑制剂有望治疗抗药性乳腺癌

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现癌细胞比科学家们之前认为的还要聪明。当这些癌细胞遭遇旨在防止癌症增殖的称为CDK2抑制剂的强效新药时，它们可以在短短一到两个小时内触发一种变通方法，在这类药物的攻击中存活下来。相关研究结果发表在2023年6月8日的Cell期刊上，论文标题为“Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity”。

具体而言，这些作者揭示了癌细胞如何完成这种适应，并表明同时给送第二种已经广泛使用的药物可能会阻止癌细胞并缩小抗药性肿瘤。这些发现支持了这样一个观点：当涉及到治疗抗药性乳腺癌时，两种药物组合使用可能比一种更好。

论文通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校生物化学副教授Sabrina Spencer说，“我们的研究表明，通过将这类处于临床开发阶段的新CDK2抑制剂与一种已经存在的药物组合使用，你有可能获得更有效的治疗。它还揭示了关于细胞周期如何与稳健性联系在一起以及为何如此多肿瘤在遭遇旨在阻止增殖的药物时能够增殖的非常基本的理解。”

癌症治疗的一个有希望的新领域

这项新研究着重关注一类称为CDK抑制剂的新药物。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），包括CDK4、CDK6、CDK2和CDK1，是引导所有细胞（如皮肤细胞或乳腺组织细胞）完成生长、分裂和复制周期的酶。每种CDK在这个过程中都有自己的功能，而且科学家们认为CDK4和CDK6启动了这个周期。当CDK过度表达或失调时，它们可以驱动肿瘤形成。

自2015年以来，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了三种抑制CDK4/6的药物（palbociclib、ribociclib和abemaciclib），用于治疗包括最常见的转移性乳腺癌亚型---HR+ HER2-乳腺癌在内的癌症。这些药物已被证明比以前的治疗方法毒性更小、更有效，使它们成为全球年销售额达数十亿美元的重磅炸弹药物。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.013。

但有些患者对这些药物没有反应，许多人产生了抗药性，这一事实促使科学家们去寻找CDK家族的另一个成员---CDK2。

2016年，辉瑞公司开始与延时细胞成像的全球领导者Spencer合作，研究癌细胞如何对新的CDK2抑制剂作出反应。Spencer实验室在两天内每隔15分钟对活的卵巢癌和乳腺癌细胞进行拍照。

一项惊人的发现出现了：虽然在最初接触CDK2抑制剂时，癌细胞中的CDK2活性急剧下降，但在一到两小时内，它的活性开始反弹。Spencer说，“这是我们所见过的最快的适应。这很奇怪。”

虽然这些发现最初是令人失望的，但是这些作者继续进行了多年的研究，以确定是什么导致了这种迅速的“下降-反弹”效应。它的作用有点像一个重新参加接力赛的选手，从受伤的队友那里抢到接力棒。当CDK2抑制剂使CDK2失效时，CDK4和CDK6重新介入，继续推动癌细胞增殖。

以前的研究已表明，当CDK4/6抑制剂破坏了CDK4和CDK6时，CDK2会前来救援。这项新的研究表明，相反的情况也是如此。

联合用药的力量

在后续实验中，这些作者尝试用CDK2抑制剂和CDK4/6抑制剂对培养皿中的癌细胞和小鼠体内的肿瘤进行药物给送。在这两种情况下，肿瘤都停止了生长。

这些作者仍在探索为何会发生这种情况，但Spencer猜测CDK4和CDK6可能在整个细胞周期中退居二线，准备在CDK2受损时跳入并提供帮助。她说，CDK2抑制剂与CDK4/6抑制剂组合使用，最终可用于帮助那些对现有药物反应不佳的乳腺癌患者，以及那些反应良好但后来复发的患者。

这些发现还阐明了如何将其他药物结合起来以获得更好的效果。Spencer说，“哺乳动物的细胞周期通常被认为是一种被充分理解的、固定不变的途径，但我们的研究表明，细胞周期比通常认为的更具可塑性，在不同的条件下有多种适应途径。这对任何试图利用靶向细胞周期的药物治疗疾病的公司来说都是有用的信息。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Mansi Arora et al. Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.013.

2. Study highlights promising drug combination for treating resistant breast cancer
https://medicalxpress.com/news/2023-06-highlights-drug-combination-resistant-breast.html