PNAS：常见食源性致病菌的反复感染或会诱发机体结肠炎等疾病

2021年7月22日 讯 /生物谷BIOON/ --肠道炎症是结肠炎和炎性肠病发病的根本基础，这些综合征源于遗传和环境因素，而且这些因素目前仍有待于研究人员进一步确定；感染或许是疾病的诱因，包括常见的食源性致病菌鼠伤寒沙门氏菌所造成的反复性的人类食物中毒等，其能引发实验室小鼠出现进行性的肠道炎症，最终导致持久的结肠炎。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Neu3 neuraminidase induction triggers intestinal inflammation and colitis in a model of recurrent human food-poisoning”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，神经氨酸酶3（Neu3，Neuraminidase 3）主要负责结肠炎的发生和进展，而结肠炎则是一种因结肠炎症而引发的慢性胃肠道疾病；本文研究是在此前与该病相关的人类反复性食物中毒模型中进行的，相关研究发现有望帮助研究人员开发新型靶向性疗法来帮助治疗全球受该病影响的数百万名患者。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/29/e2100937118

研究者Jamey Marth博士表示，本文研究揭示了Neu3活性的增加如何诱发炎性级联反应，从而导致疾病发生，此前研究中，研究者发现，神经氨酸酶类或许参与了其中，但并不清楚该酶类的来源在哪里。本文研究中，研究人员将Neu3作为诱发结肠炎开始和进展的特殊蛋白，当缺失Neu3时，疾病的开始和进展就会停滞，这就提示，该酶或许是一种非常有价值的治疗性靶点。此前研究人员基于人类反复性的食物中毒开发出了一种结肠炎特殊模型，其或能帮助确定疾病的环境来源。这种新型小鼠模型反映了人类在经历反复性轻度鼠伤寒沙门氏菌后肯能会感染结肠炎。

目前研究人员正在研究一种被食源性致病菌所修饰的蛋白质衰老和周转的内在机制，这种病原体能靶向作用机体肠道中的蛋白质老化过程，从而减弱关键抗炎性酶类的表达，该酶类通常能够预防结肠炎和炎性肠病的开始。这种酶类是一种肠道碱性磷酸酶（IAP），其能帮助机体对细菌毒素“解毒”，而增强该酶类的表达也是目前治疗结肠炎和败血症的临床试验的理由。

沙门氏菌的复发性感染或会导致结肠炎。

图片来源：Won Ho Yang, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2100937118

问题或许始于鼠伤寒沙门氏菌被摄入并诱发机体免疫系统增强Neu3神经氨酸酶的表达；而且Neu3活性的增加会导致碱性磷酸酶寿命的缩短，这会损害解毒功能（一种通常在肠道细菌中被发现的破坏性内毒素的能力），从而导致慢性肠道炎症发生。利用抗病毒药物瑞乐砂来抑制Neu3的活性就会打破这一链条，从而减少炎性细胞因子的表达并预防严重结肠炎的发生。然而，当前诸如瑞乐砂和达菲等神经氨酸酶抑制剂或会针对病毒和细菌的神经氨酸酶而被优化，同时这还需要进一步研究才能在临床上有效抵御Neu3的人类形式。

目前研究人员不得不增加瑞乐砂的口服剂量，其远远超过了推荐用于人类的剂量；而且该药物是在明显没有副作用的情况下发挥有效作用的，然而目前研究人员需要新一代针对哺乳动物机体酶类的神经氨酸酶抑制剂，几个研究小组正在重点关注如何开发这种临床相关的抑制剂。Marth说道，我们相当惊讶，罪魁祸首竟然是Neu3，因为肠道中许多细菌都能合成自己的神经氨酸酶，基于本文研究中的遗传证据，抑制Neu3或许会产生积极性的治疗效果；但目前还有另外一种选择，即增强碱性磷酸酶似乎同样有益，而口服Neu3抑制剂和口服碱性磷酸酶的组合性策略或许就能有效减少炎症并预防结肠炎的发生。

综上，本文研究结果表明，哺乳动物机体的Neu3神经氨酸酶主要负责肠道中碱性磷酸酶的去唾液酸化和缺失，当Neu3缺失时就能防止脂多糖-磷酸的积累以及炎性细胞因子的表达，从而就能为抵御严重结肠炎的发生提供保护性措施。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Won Ho Yang, Julia S. Westman, Douglas M. Heithoff, et al. Neu3 neuraminidase induction triggers intestinal inflammation and colitis in a model of recurrent human food-poisoning, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2100937118