南京中医药大学: 双氢青蒿素通过M6A甲基化诱导肝星状细胞铁死亡来减轻肝纤维化

肝纤维化是长期肝损伤后在肝脏形成瘢痕组织的结果，是肝病发展为肝硬变、肝功能衰竭和肝细胞癌的关键阶段。纤维细胞外基质过度积聚和肝实质结节形成是肝纤维化的主要特征。肝星状细胞(HSCs)的活化和细胞外基质的大量分泌是肝纤维化的主要驱动因素。因此，消除活化的HSCs被认为是抗肝纤维化的主要策略。

有趣的是，铁死亡被认为是一种很有前途的清除肝星状细胞的方法。最近，使用天然产物诱发铁死亡已被接受为治疗肝病的现实选择。双氢青蒿素(DHA)是一种天然安全的抗疟疾药物，具有抗肿瘤、抗菌、抗血吸虫病等多种药理活性。以前的研究发现，DHA处理通过诱导HSC铁死亡来抑制HSC的激活，但其机制尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.028

近日，南京中医药大学的研究者们在Free Radical Biology and Medicine杂志上发表了题为“m6A methylation is required for dihydroartemisinin to alleviate liver fibrosis by inducing ferroptosis in hepatic stellate cells”的文章，该研究为DHA诱导的铁死亡的分子机制提供了新的启示，从而表明m6A修饰依赖的铁死亡是治疗肝纤维化的潜在靶点。

在本研究中，研究者报道了双氢青蒿素(DHA)通过铁死亡途径抑制HSCs的激活。重要的是，DHA治疗增加了HSC的自噬水平。3-MA对自噬的抑制作用可显著消除DHA诱导的HSC铁性下垂。从机制上讲，上调的M6A修饰对于DHA通过减少脂肪质量和肥胖相关基因(FTO)激活自噬是必不可少的。

通过FTO过表达下调m6A修饰可以损害自噬和经典的铁链事件。有趣的是，与其他自噬相关基因相比，BECN1mRNA的m6A修饰明显上调。更重要的是，YTHDF1被认为是BECN1mRNA稳定的关键m6A阅读器蛋白，并且YTHDF1的敲除可以预防DHA诱导的HSC铁死亡。值得注意的是，YTH结构域是YTHDF1在DHA诱导的HSC铁下垂中延长BECN1mRNA半衰期所必需的。

在小鼠中，DHA治疗通过触发HSC铁死亡来减轻肝纤维化。HSC特异性抑制M6A修饰和自噬可抑制DHA诱导的小鼠肝纤维化HSC铁死亡。

DHA上调M6A修饰可通过调节自噬信号通路诱导HSC铁死亡

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.028

综上所述，研究者认为在DHA处理下，m6A修饰和BECN1mRNA的相互作用促进了自噬铁蛋白的降解，最终导致了铁死亡。该研究结果可能有助于加深对m6A修饰和铁死亡在肝纤维化中的作用的理解。M6A修饰的调控为研究DHA抗肝纤维化的机制提供了新的思路，可用于进一步深入研究防治肝纤维化的药物。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Min Shen et al. m6A methylation is required for dihydroartemisinin to alleviate liver fibrosis by inducing ferroptosis in hepatic stellate cells. Free Radic Biol Med. 2022 Mar;182:246-259. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.028.