药学学报！神经退行性疾病线粒体靶向药物的设计、作用机制及应用

神经退行性疾病是一组以神经元尤其是中枢神经系统的进行性变性为特征的异质性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。尽管做出了令人印象深刻的努力，但NDDS仍然无法治愈，任何有效的药物都无法延缓或阻止其进展。

越来越多的证据表明，线粒体功能障碍在NDDS的发病机制中起着关键作用。基于线粒体级联相关假说的临床试验占所有AD试验的17%。线粒体是为我们体内大多数类型的细胞产生基本能量--三磷酸腺苷(ATP)的细胞器。除了维持能量平衡外，线粒体也是细胞信号、细胞生存的中心媒介。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.03.001

近日，来自南京理工大学的研究者们在“Acta Pharmaceutica Sinica B”杂志上发表了题为“Mitochondria targeting drugs for neurodegenerative diseasesdDesign, mechanism and application”的综述性文章。

神经退行性疾病(NDDS)，如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)，是一组以神经元进行性变性为特征的异质性疾病。神经退行性疾病威胁着全世界数百万人的生命，令人遗憾的是，这些疾病仍然无法治愈。

线粒体功能障碍是NDDS发病机制的重要组成部分。线粒体功能障碍导致能量耗竭、氧化应激、钙超载、半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶激活，是导致NDDS神经元死亡的主要原因。因此，线粒体是NDDS干预的首选靶点。

到目前为止，各种线粒体靶向药物已经被开发出来，可喜的是，其中一些药物表现出了良好的效果，但仍存在一些障碍，如靶向性、递送能力等阻碍了药物的开发。

在本文中，研究者详细讨论了1)线粒体靶向药物的设计策略，2)各自线粒体靶向药物的挽救机制，3)如何评价治疗效果。

具有特定线粒体靶点的NDDS药物

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.03.001

线粒体靶向药物为有效治疗NDDS带来了希望。但所取得的成就与预期仍有很大差距。需要新的治疗方法来更好地应对NDDS。首先，需要更好地了解NDDS的发病机制，以便确定干预的靶点。其次，线粒体靶向药物的反应触发释放是提高其特异性和减少不良反应的药物发展趋势之一。

第三，线粒体移植是治疗NDDS的替代策略，但获取功能性线粒体的方法仍有待解决。蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)是最近设计的一种针对特定靶向蛋白质降解的技术，在药物开发中引起了越来越多的关注。

考虑到NDDS中蛋白质聚集的特点，PROTACs结合线粒体靶向策略是值得期待的治疗NDDS的方法。未来需要努力结合材料、化学、生物等不同领域的优势，提出更好的药物开发解决策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiajia Xu et al. Mitochondria targeting drugs for neurodegenerative diseasesdDesign, mechanism and application. Acta Pharm Sin B. 2022 Jun;12(6):2778-2789. doi: 10.1016/j.apsb.2022.03.001.