Science：揭示NF-κB在巨噬细胞免疫训练中起着关键作用

2021年7月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员报告，身体的免疫细胞天然地抵抗病毒、细菌和其他入侵者，但它们也可以经重编程或“训练”后对这种威胁作出更积极和有效的反应。他们鉴定出巨噬细胞（先天免疫系统中抵抗感染的免疫细胞）中的一个关键分子机制，它决定了这些细胞是否可以被训练以及训练的程度。他们的发现可能有助于为在未来开发增强免疫系统功能的针对性策略铺平道路。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages”。

论文共同第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院传染病助理临床教授Quen Cheng说，“就像士兵或运动员一样，先天免疫细胞可以通过过去的经验进行训练，使其更好地对抗感染。然而，他指出，他们以前曾观察到，一些经历似乎比其他经历更有利于免疫训练。这一令人惊讶的发现促使我们更好地了解支配这一过程的规则。”

免疫训练是否发生取决于细胞的DNA是如何被包裹的。例如，在人类细胞中，超过6英尺的DNA必须装入细胞核，而细胞核非常小，肉眼无法看到。为了实现这一壮举，DNA被紧紧地包裹在染色体中。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校托马斯-M-阿舍尔微生物学教授、定量与计算生物科学研究所所长Alexander Hoffmann说，只有DNA的选定区域是暴露和可访问的，而且只有这些可访问的区域中的基因能够做出反应并对抗感染。

然而，通过向巨噬细胞引入外来刺激（例如，来自微生物或病原体的物质，就像疫苗中的那样），先前紧密包裹的DNA区域可以被解开。Hoffmann说，这种解开暴露了新的基因，这些基因将使巨噬细胞能够作出更积极的反应，实质上是训练它对抗下一次感染。

这项新的研究显示，巨噬细胞中一种名为NFκB的关键免疫信号分子的精确动力学决定了这种解开和基因暴露是否发生。此外，这些作者报道，NFκB本身的动态活性是由引入巨噬细胞的细胞外刺激的精确类型决定的。

Cheng说，“重要的是，我们的研究表明，先天免疫细胞可以被训练成只在某些刺激而不是其他刺激下变得更具攻击性。这种特异性对人类健康至关重要，因为适当的训练对有效对抗感染很重要，但不适当的训练可能导致过多的炎症和自身免疫反应，这可能会造成重大损害。”

在这张显微视频图像中，科学家们追踪了细胞内NFκB对刺激的反应，图片来自Brooks Taylor/UCLA。

NFκB帮助免疫细胞识别传入的威胁。当免疫细胞上的受体检测到威胁性的外部刺激时，它们会激活细胞内的NFκB分子。NFκB的动力学---它在一段时间内的行为---形成了一种类似于摩尔斯电码（Morse code）的语言，它通过这种语言向DNA传达外部威胁的身份，并告诉它哪些基因要准备战斗。

NFκB用来告诉DNA解开的这种电码的具体“单词”取决于NFκB在遇到刺激后8小时或更长时间内是振荡的还是稳定的。振荡的NFκB在巨噬细胞的细胞核中积聚，然后移动到细胞质中，然后循环地返回细胞核，很像一个摆动的钟摆。非振荡或稳定的NFκB会进入细胞核并在那里停留数小时。

利用先进的显微镜，这些作者跟踪了源自健康小鼠骨髓的巨噬细胞中NFκB的活性，追踪该分子的动力学在应对几种不同的刺激时如何变化。他们发现，只有当刺激诱发非振荡的NFκB活性时，NFκB才能成功地训练巨噬细胞---解开DNA并暴露出新的抗感染基因。

Cheng说，“长期以来，我们凭直觉知道NFκB是否振荡一定很重要，但就是无法弄清楚如何振荡。这些结果对于理解免疫细胞的语言是一个真正的突破，知道这种语言将帮助我们‘破解’这一系统以便改善免疫功能。”

Hoffmann说，这些作者还能够用一种数学模型模拟这个训练过程，他们收集到的预测性理解可能允许未来对免疫训练进行精确的针对性改造。对免疫调节系统进行数学建模是他的实验室的一个关键目标，以便在精准医疗中进行预测性模拟。

Hoffmann和Cheng预计这项研究将激发广泛的额外研究，包括调查由训练不当的免疫细胞引起的人类疾病，优化免疫训练以对抗感染的策略，以及补充现有疫苗接种的方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Quen J. Cheng et al. NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc0269.

NagarajanNandagopal et al. Preparing macrophages for the future. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj2040.