《癌细胞》：棘手的肺鳞癌，到底该怎么治？看纽约大学的专家们盘点破局之道！

“同人不同命”这句话，在癌症治疗中往往会应验，比如同患一种癌症，有的患者“幸运”地能接受靶向、免疫等精准治疗，而另一些患者却就是无法被惠及，着实令人扼腕。

当然大家现在也都知道，同一种癌症还应该被不断细分，才能准确地指导临床诊疗。就拿再熟悉不过的非小细胞肺癌（NSCLC）来说，按组织学类型划分的腺癌和鳞癌，治疗的套路就完全不同：

肺腺癌患者检出EGFR、ALK两大经典驱动基因突变，以及各种罕见突变的比例很高，所以很有机会用上靶向药；而鳞癌就没有这么多可靶向的位点了，加上肿瘤恶性程度偏高，即使现在有了PD-1/L1抑制剂，患者的预后也不算理想。

那么面对棘手的肺鳞癌，治疗的破局之道是什么呢？哪些创新思路和诊疗策略值得期待？近期在《癌细胞》上，纽约大学医学院的专家团队就共同撰文，对这一问题进行了精彩剖析，一起来看[1]！

肺鳞癌的病因和生物学起源

肺鳞癌与肺腺癌在生物学行为上的相似之处，相比身体其它部位的鳞状细胞癌要更多一些，而且不同人种患者的基因组学分析结果也较为相似，这可能说明相似的环境因素，在不同地区都参与了肺鳞癌的发生发展。目前已知的肺鳞癌相关危险因素主要有：吸烟、饮酒、HPV/EBV等病毒感染。

而在基因组学层面，肺鳞癌中的常见突变可以分为以下几组：1）鳞状细胞分化通路表达，如NOTCH、SOX2、TP63；2）细胞周期调节因子缺失，如TP53、RB1、CDKN2A、MYC；3）RAS和PI3K促癌信号通路的基因表达上调；4）表观遗传调节基因异常，如KMT2D、NSD1、KDM6A。

至于肺鳞癌的细胞起源，既往假说一直认为是基底样干细胞（BSCs）在吸烟影响下出现DNA断裂，此后非同源重组连接（NHEJ）途径的修复导致突变负荷增加、进而发生细胞癌变；但近年来研究显示，2型肺泡细胞（AT2）和棒状细胞也可在转录因子SOX2过表达时发生癌变，它们可能是周围型肺鳞癌的起源。

肺鳞癌靶向治疗的过去

肺鳞癌的突变数其实高于许多癌症（基因突变负荷8.1/Mb，泛癌种均值为1.8/Mb），但文章开头也说了，肺鳞癌目前可用的治疗靶点仍然屈指可数，尤其是针对受体酪氨酸激酶（RTKs）治疗的探索，在关键临床研究中一次次失败。

从下面这张图也能看出，肺鳞癌的靶向治疗相比腺癌真叫一个寒酸，治疗整体的客观缓解率更是只有7%[2]。接下来就以两个已经“撞过南墙”的RTK靶点为例，简单总结一下经验和教训好了。

肺腺癌（左）与鳞癌（右）的靶向治疗对比

EGFR

腺癌中大名鼎鼎的EGFR突变，到了鳞癌中被检出时，却往往都不是经典的敏感突变，这就使得酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的疗效很不理想，患者的无进展生存期（PFS）明显不及腺癌人群，只有阿法替尼获批用于鳞癌治疗，这可能提示对EGFR等治疗靶点的筛选需要继续细化，才能找到可获益的患者。

FGFR

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）扩增在肺鳞癌中的发生率约为20%，也被明确与患者不良预后有关，但靶向FGFR-1的TKI尼达尼布没能闯过III期研究。后续的基础研究显示，FGFR扩增可能并不会促癌，靶向它才会无功而返。

靶向信号转导通路

同样是靶向单个位点，肺鳞癌中EGFR、FGFR的靶向治疗失败，跟隔壁肺腺癌的成果不断，对比实在有点鲜明，这可能反映出在肺鳞癌中，单一基因突变较难成为“驱动基因”，多个信号通路相互交织才是常态。那么针对信号转导通路，比如经典的RAS-RAF-MEK通路、PI3K-AKT通路进行阻断，是否会有用呢？

答案目前还是否定的。拿KRAS突变来说，虽然它的靶向治疗近几年开始加速发展，但在鳞癌中1-6%的突变频率，就让进一步探索相当不易；而MEK抑制剂已在III期研究中失利，PI3K抑制剂们甚至没能交出足以开展III期研究的疗效数据，而且这些信号通路容易“牵一发而动全身”，治疗毒性也是不容忽视的问题。

此外，还有临床研究探索了靶向细胞周期相关位点，也就是CDK4/6抑制剂在肺鳞癌中的治疗价值，但6%的缓解率确实不值得继续推进临床研究，不过细胞周期相关蛋白的异常，在肺鳞癌中还是很多见的，理清上下游通路也许会有收获。

肺鳞癌靶向治疗的现在

新时代的靶向治疗已经不再局限于基因组，从表观遗传学、代谢组学的角度入手，同样有希望找到好的靶点。

表观遗传治疗

肺鳞癌整体的DNA甲基化水平较低，但特定位点的高甲基化会沉默抑癌基因，同时表观遗传异常也会增加肿瘤的异质性和可塑性，下图中列出了肺鳞癌表观遗传相关的潜在治疗靶点。

肺鳞癌表观遗传相关的治疗靶点

被综述作者们重点列出的靶点，主要是转录因子SOX2的染色质调节因子LSD1和EZH2，其中抑制LSD1能减少致癌潜力、促进细胞分化，而EZH2的升高与鳞状转化、鳞癌发生发展相关，针对这两个靶点的抑制剂目前均已进入临床试验；此外其它表观遗传的调节因子，如KMT2D、NSD3也可能成为治疗靶点，表观遗传治疗甚至有可能针对经靶向治疗后，由腺癌转化而成的鳞癌患者。

靶向“代谢弱点”

肺鳞癌存在人葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）高表达、高度依赖糖酵解等特征，但直接精准靶向葡萄糖代谢的难度很大，因此可以考虑将肺鳞癌患者进一步细分，针对不同患者肿瘤的“代谢弱点”展开治疗。

综述作者们以KEAP1-NRF2通路突变人群为例进行了说明，该通路对氧化应激响应有调控作用，肺鳞癌中较多见的是编码转录因子NRF2的NFE2L2基因发生功能获得性突变，而NRF2信号通路的持续激活则会介导代谢重编程，使癌细胞消耗的谷氨酰胺增多，导致三羧酸循环中出现可以针对的“代谢瓶颈”。

KEAP1-NRF2通路可被靶向的原因

不过由于肺鳞癌较强的异质性，不同患者肿瘤中的代谢状况不尽相同，很难靠一招就实现通吃，所以靶向代谢弱点的治疗，可能需要配合其它手段共同使用，例如近期有研究显示，谷氨酰胺酶抑制剂还可能同时影响CD8⁺细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性[3]，所以可能要靠PD-1抑制剂来弥补这方面的影响。

肺鳞癌靶向治疗的未来

寻找预测疗效的生物标志物

可靠的生物标志物对精准治疗极为重要，但肺鳞癌异质性强的特点，决定了未来需要对患者进行更精细的分类，综述作者认为可对全部患者在治疗前进行二代测序（NGS），从而预测肿瘤生物学行为和疗效，提供临床研究入组信息，并尝试开发指导治疗的多基因评分系统，以及提出有临床意义的肺鳞癌亚型分类。

需要生物标志物的不仅有靶向治疗，还有免疫治疗，现有的PD-1/L1抑制剂们用于鳞癌时仍然表现一般，PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）作为标志物也还不够理想，后续可考虑寻找肿瘤微环境中免疫抑制性组分相关的标志物。

开展个体化的联合治疗

在许多单药治疗的临床研究撞得头破血流之后，新型治疗手段应该联手向肺鳞癌出击，尤其是基于PD-1/L1抑制剂的联合治疗方案，但这就需要充分破解肺鳞癌的免疫抑制性微环境，尤其是大量存在、抑制免疫细胞活性的肿瘤相关中性粒细胞（TANs），以及髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）。

另外还有蛋白组学研究指出，肺鳞癌整体可以分为两种免疫亚型，即炎症型和氧化还原型，前者的基因突变较少，但存在大量髓系细胞浸润；后者则存在NRF2的持续激活，导致免疫浸润较差和明显的代谢重编程，但两种亚型的PD-L1表达并没有明显差异，这可能解释了PD-L1表达水平指导免疫治疗的可靠性欠佳[4]。

而靶向治疗部分提到的多个位点，例如PI3K扩增、KEAP1-NRF2通路激活以及表观遗传改变，可能也都会影响免疫状态和免疫治疗的效果，因此免疫+新型靶向治疗方案将会是接下来临床探索的主流。

结语

虽然肺鳞癌的靶向治疗探索至今仍然成果寥寥，但各种新技术、新理念，尤其是从表观遗传和代谢组学角度开展的探索，不仅有望打破靶向治疗僵局、助力现有的免疫治疗，还可能为其它部位鳞状细胞癌的精准治疗带来深远的影响，这就需要未来科学家们和临床工作者多多努力了。

参考文献：

[1]Lau S C M, Pan Y, Velcheti V, et al. Squamous cell lung cancer: Current landscape and future therapeutic options[J]. Cancer Cell, 2022.

[2]Redman M W, Papadimitrakopoulou V A, Minichiello K, et al. Biomarker-driven therapies for previously treated squamous non-small-cell lung cancer (Lung-MAP SWOG S1400): a biomarker-driven master protocol[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(12): 1589-1601.

[3]Best S A, Gubser P M, Sethumadhavan S, et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer[J]. Cell metabolism, 2022, 34(6): 874-887.

[4]Stewart P A, Welsh E A, Slebos R J C, et al. Proteogenomic landscape of squamous cell lung cancer[J]. Nature communications, 2019, 10: 3578.