PNAS：成功开发出强效的蛋白酶体β2位点抑制剂来抑制癌症生长

蛋白酶体（proteasome）是一种蛋白降解复合物，对癌细胞的存活非常重要。蛋白酶体抑制剂常用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤等疾病。蛋白酶体有三个不同的活性位点，但目前所有获得 美国食品药品管理局（FDA）批准的抑制剂都优先仅靶向其中的一个活性位点，即β5。尽管这些药物取得了成功，但它们也有很大的局限性，包括严重的副作用和耐药性。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员开发出强效、特异性地抑制蛋白酶体的另一个活性位点---β2---新药物。相关研究结果于2023年12月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Rational design of proteasome inhibitors based on the structure of the endogenous inhibitor PI31/Fub1”。

蛋白酶体抑制剂通常是通过筛选数以万计的化合物而确定的。相比之下，这些新的β2抑制剂是在这些作者在早期研究工作的基础上合理设计出来的，他们在早期研究工作中确定了一种天然蛋白酶体抑制剂PI31的结构。

在这项新的研究中，这些作者合成了一套小分子，它们可以抑制蛋白酶体的β2位点，而不会阻断其他活性位点。在临床前模型中，他们的化合物之一---ARFL-Boro---独立使用时以及与现有的一种 β5 抑制剂药物联合使用，有效地抑制了多发性骨髓瘤细胞的生长。他们认为，将这种新发现的药物与现有药物联合使用，有助于减少耐药性，并可能降低副作用。

图片来自PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2308417120。

论文通讯作者、布莱根妇女医院病理学系医学博士John Hanna说，“我们用这种方法开发了一类新的蛋白酶体抑制剂，并发现它们对多发性骨髓瘤有很强的活性。我们的研究结果首次将β2确立为多发性骨髓瘤的治疗靶点，这为药物开发开辟了前景广阔的新机遇。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Benjamin Velez et al. Rational design of proteasome inhibitors based on the structure of the endogenous inhibitor PI31/Fub1. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2308417120.

Mass General Brigham Researchers Develop ‘Potent and Specific’ Compounds to Curb Cancer Growth
https://www.massgeneralbrigham.org/en/about/newsroom/articles/researchers-develop-compounds-to-curb-cancer-growth