CANCER CELL:化疗会引起急性髓系白血病（AML）复发？

急性髓系白血病(AML)是所有血癌中最致命的，五年内约有四分之三的患者死亡。即使70%-80%的AML患者(60年)可以达到临床完全缓解，大多数患者仍会通过一种很大程度上隐蔽的机制引起疾病复发。一种流行的观点是，AML的复发产生于一个不成熟的耐药亚群，即所谓的白血病干细胞(LSC)。
化疗的基因毒性应激除了诱导细胞凋亡外，还会诱导衰老，衰老细胞表现出表型改变，包括增大细胞形态和增加胞质粒度，最常见的特征是诱导衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal;衰老细胞经历表观遗传变化，并分泌细胞外基质(ECM)调节剂和促炎细胞因子，一般称为衰老信息分泌组，即衰老相关炎症反应(SIR)和衰老相关的分泌表型(SASP)。SASP因子包括ECM蛋白(如纤连蛋白和胶原蛋白)、蛋白酶(如组织蛋白酶和基质金属蛋白酶)、白细胞介素(如IL1和IL6)、趋化因子(如IL8/CXCL8和MCP1)和生长因子(如FGF和PDGF)。SASP因子介导创面愈合、发育衰老、慢性炎症和细胞可塑性。
总的来说，细胞衰老是一个复杂的现象，由多种刺激引发，包括DNA损伤、致癌基因激活、端粒侵蚀、蛋白质错误折叠、氧化损伤、有丝分裂原或细胞因子发出的细胞外信号。一种解释可能反映了这些不同的衰老诱导因子的共同效应，那就是衰老作为一种保守的应激反应机制。我们假设AML复发依赖于这些细胞经历一种类似衰老的弹性状态，面对化疗引起的基因毒性应激，这些细胞可能模仿滞育状态以存活，并最终引起疾病复发。

首先实验团队为了确定化疗是否会诱导衰老样状态，在15例原发性患者来源的AML标本在共培养系统中暴露于阿糖胞苷三天的基因表达微阵列谱。基因集合富集分析显示：在90%的原发性患者来源的病例中，衰老和SASP/炎症信号显著富集（如图）。

其次为了验证化疗是否会在髓系白血病细胞中诱导衰老样表型，实验团队检测了以X-gal为基础的β-半乳糖苷酶染色作为这种状态的典型生物标志物的诱导。使用体外共培养系统，可以可靠地扩增来自患者的原发性AML细胞，在细胞系和患者标本中，我们观察到衰老的关键特征，包括细胞大小、粒度增加，以及暴露于Ara-C或蒽环类药物，使用这种方法，证实了在额外的患者来源的AML标本中，这种衰老标记物的诱导以及粒度的增加。

该发现与一篇研究实体肿瘤耐药性的报道一致，该报道揭示了药物持续状态具有类似滞育休眠的特征。滞育原理在理论上代表一种长期休眠状态。几乎一半的衰老相关基因也在静止细胞中表达，潜在地表明了衰老和休眠之间的机械重叠。
总之，该研究结果表明，AML复发可以通过这些细胞进入ATR依赖的可变持续时间的类似衰老的弹性状态来解释，这种状态赋予它们优越的适应度和增强的疾病再繁殖能力，引起疾病的复发。

原始出处：Cihangir Duy, Meng Li,et al.Chemotherapy Induces Senescence-Like Resilient Cells Capable of Initiating AML Recurrence.CANCER CELL 11 June 2021DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1375