Science：揭示中枢神经系统星形胶质细胞多样性和形态的分子基础

中枢神经系统（CNS）由大量的称为胶质细胞（glia）的非神经元细胞组成。最主要的胶质细胞类型是星形胶质细胞（astrocyte），它在大约140年前被发现。星形胶质细胞覆盖了整个中枢神经系统，发挥着关键的稳态功能，并显示出复杂、“丛生”的形态---这是它们的决定性特征。与中枢神经系统中的神经元高度多样性不同，星形胶质细胞历来被认为基本上是同质的，作为种无所不在的胶水，在不同的中枢神经系统区域之间是等效的。尽管最近的研究对这一观点提出了挑战，但还没有对任何物种的中枢神经系统中的星形胶质细胞多样性、相似性或形态进行广泛的评估。因此，一种重要的目标是严格了解中枢神经系统中星形胶质细胞的分子相似性和差异，确定它们如何影响星形胶质细胞的形态，并确定这些特性与正常状态和疾病状态的关系。

详细了解中枢神经系统的所有细胞类型是至关重要的，这是科学家们探索基本生物学和开发新的治疗策略以治疗中枢神经系统疾病的一部分。在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校、加州理工学院和日本大阪大学的研究人员利用全脑成像、星形胶质细胞-神经元密度、标志物表达、星形胶质细胞特异性基因表达和大块组织基因表达、单细胞基因表达、星形胶质细胞形态以及利用生物信息学方法研究整个中枢神经系统的星形胶质细胞区域多样性和主要信号传导途径。他们对这些数据进行了挖掘，以确定与星形胶质细胞形态复杂性有关的基因和途径，为此他们利用基因敲降对这些基因和途径进行了实验探索。他们随后将这些形态学相关的基因与显示星形胶质细胞形态减少的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中的星形胶质细胞差异表达基因进行了比较，以及与阿尔茨海默病和其他中枢神经系统疾病中的基因表达的关系。相关研究结果发表在2022年11月4日的Science期刊上，论文标题为“Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease”。

这些作者发现有几百个基因在中枢神经系统的星形胶质细胞内富集和共享，其功能与代谢、胆固醇和神经递质的摄取和生物合成有关。这些基因代表了星形胶质细胞的核心功能，但对其中的大约三分之一的基因知之甚少，这意味着了解整个中枢神经系统区域中星形胶质细胞的基本生理学特性是一个正在进行的重要实验目标。他们的数据还显示，星形胶质细胞具有中枢神经系统区域特有的分子特征和功能，而且这些区域特有的功能产生于局部的组织环境和七种不同的星形胶质细胞亚群的不同表现。

星形胶质细胞在中枢神经系统中的多样性和形态。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.adc9020。

这些作者挖掘了他们的数据以确定与星形胶质细胞形态有关的基因网络，并意外地发现了几个阿尔茨海默病风险基因。他们开发了星形胶质细胞特异性的基于CRISPR/Cas9的基因敲降，以减少此类基因在海马体中的表达。他们发现在敲降关键的形态学相关基因后，星形胶质细胞形态的减少与认知任务的变化相关，表明星形胶质细胞的形态学变化影响了神经回路的功能。除了与星形胶质细胞形态学有关的阿尔茨海默病风险基因外，他们还发现形态学相关基因与其他几种常见的中枢神经系统疾病相关的基因之间存在明显的关联。

综上所述，这些作者提供了全面的分子数据，这将使许多新类型的实验能够探索整个中枢神经系统星形胶质细胞的核心特征，特别是那些特定区域特有的特征，以及它们与特定中枢神经系统区域中神经回路的动力学和生物物理学的关系。他们利用他们的数据确定了不同中枢神经系统区域中星形胶质细胞形态学的分子基础，并表明星形胶质细胞形态复杂性的降低，以及随之而来的组织支持的丧失，是各种中枢神经系统疾病的共同特征。这提出了一个前景，即恢复星形胶质细胞形态，从而恢复神经元和组织支持功能，可能对疾病的治疗有益。他们的发现为探索这类策略提供了分子基础，并揭示了决定星形胶质细胞如何促进中枢神经系统功能和功能障碍的新生基础生物学特性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Fumito Endo et al. Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease, Science, 2022, doi:10.1126/science.adc9020.