Nature：重大进展！新研究揭示细胞因子IL-33促进三级淋巴结构形成机制，有望开发出更有效治疗胰腺癌的免疫疗法

在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员对身体如何在应对癌症等外来威胁时形成称为三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）的免疫细胞簇有了新的见解。

相关研究结果于2025年1月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer”。

TLS作为免疫系统的现场反应者，在包括肿瘤在内的慢性炎症组织中形成，以增强局部免疫反应。了解触发TLS在肿瘤中形成的分子信号可能会为癌症带来新的免疫疗法。

论文通讯作者、MSK奥拉扬癌症疫苗中心主任Vinod Balachandran说，“目前的免疫疗法对大多数癌症患者无效。对于这类患者，需要新的免疫疗法来释放对癌症更强大的攻击。促进TLS形成的治疗可能能够实现这一目标。”

在这项新的研究中，Balachandran及其团队使用胰腺癌小鼠模型来确定一种导致TLS形成的新分子途径。他们还表明，针对这一途径进行治疗可以增强肿瘤中的TLS形成，并增强小鼠的抗肿瘤作用。

什么是TLS？

大多数免疫细胞聚集在称为淋巴结的特定解剖部位。这使得免疫细胞能够巡逻该区域的组织，并对感知到的威胁（包括炎症、伤害和癌症）做出反应。如果威胁是短暂的，它会很好地发挥作用。但一些威胁，如癌症，不能立即清除。

当这种情况发生时，身体会在患病组织部位产生免疫细胞聚集物——TLS。这些特设的免疫系统前哨在局部增强免疫反应。TLS出现在许多组织中，包括大多数肿瘤，在那里，它们与称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物的良好反应有关。然而，诱导TLS形成的信号尚不完全清楚。

Balachandran博士说，“肿瘤中TLS的存在通常表明免疫反应更加活跃，这在癌症中是一个积极的迹象。但参与TLS形成的分子和细胞尚不清楚。”

细胞因子IL-33和ILC2免疫细胞对TLS的形成至关重要

Balachandran团队之前发表在Nature 期刊上的研究已发现，一种被称为第2组先天性淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cell, ILC2）的特殊免疫细胞类型可能对胰腺癌症具有抗癌作用（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2015-4）。他们发现，一种称为白细胞介素33（IL-33）的细胞信号分子导致ILC2和T细胞在肿瘤中扩增，进而在小鼠体内产生抗癌作用。白细胞介素是一组调节免疫系统的蛋白，参与对感染和癌症的炎症和免疫反应。

人类肿瘤中IL-33的表达与TLS转录特征相关

这项新的研究揭示了对IL-33抗癌功能的新见解，以及如何利用这种分子进行免疫治疗。Balachandran团队发现了人类肿瘤中TLS标志物与IL-33活性之间的关联，这表明细胞因子IL-33可能在TLS形成中发挥重要作用。为了测试这一点，他们比较了癌症小鼠模型，这些模型要么含有编码IL-33的基因，要么缺乏编码IL-33基因。他们发现，在没有IL-33的情况下，TLS不能形成。

为了确认诱导TLS形成所需的细胞因子，Balachandran团队直接将人工生产的小鼠IL-33蛋白版本给予小鼠。这刺激了胰腺瘤中TLS的形成。该团队继续证实IL-33激活ILC2来控制TLS的形成，并增强小鼠的抗肿瘤活性，从而揭示了一种新的TLS生成途径。

设计一种IL-33药物来增强TLS

Balachandran团队想知道这种途径是否可以用于免疫治疗。为了开发一种激活TLS的免疫疗法药物，Balachandran实验室与Tri-I TDI(Tri-institutional Therapeutics Discovery Institute)合作，设计了一种优化的人类IL-33版本，即一种用于癌症患者未来测试的候选原型药物。由于人和小鼠的IL-33蛋白非常相似，该团队能够在胰腺癌小鼠模型中测试这种新分子。该团队发现，这种工程化的人类IL-33在小鼠中扩展了ILC2和TLS，并提高了抗癌活性。

Balachandran说，“当这种化合物的人类形式在小鼠身上具有这种作用时，这表明同样的途径可能存在于人类身上。”该团队目前正在完成实验室研究，这将为这种IL-33候选药物的临床试验奠定基础。

TLS如何实现针对胰腺癌的免疫治疗

一种新的免疫治疗策略对于治疗胰腺癌尤为重要。免疫检查点抑制剂在治疗这种疾病方面不如治疗其他恶性肿瘤（如直肠癌和黑色素瘤）成功。

Balachandran 说，“胰腺癌是目前可用的免疫疗法药物无效治愈的癌症的典型代表。虽然为时尚早，但我们的发现是一个令人兴奋的概念证明，即靶向这一新途径可能是有效的。我们很高兴将IL-33候选药物推向1期临床试验。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Masataka Amisaki et al. IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer. Nature , 2025, doi:10.1038/s41586-024-08426-5.