Cell：新技术保护合成基因回路免受细胞生长稀释

遗传工程师能够设计并组装复杂的基因电路（gene circuit），为细胞编程赋予新功能。然而，随着细胞生长分裂，重要的信号分子可能被稀释，导致合成基因电路丧失其新功能。

亚利桑那州立大学（ASU）工程学院的生物与健康系统工程学院的副教授Tian晓军及其团队发现了一种方法，可直接借鉴自然界的原理来保护这些脆弱的遗传程序。该项目汇聚了合成生物学、建模与代谢工程领域的跨学科专业知识。研究团队包括富尔顿工程学院物质、运输与能源工程学院的化学工程教授 David Nielsen，以及同为 ASU 富尔顿工程学院应用科学与艺术学院的化学副教授Wenwei Zheng。

在一篇发表于《细胞》杂志的新论文中，研究人员概述了一种技术，该技术可通过称为"液-液相分离"的过程在细胞内形成微小的液滴状区室，从而稳定合成基因电路。这些被称为"转录凝聚体（transcriptional condensates’）"的微观液滴，如同围绕关键基因的"分子安全区"，保护着合成工程改造的部件，使其免于在细胞生长的浪潮中被"冲淡"。

"当我们尝试对细胞进行编程以执行有用任务时，例如诊断或治疗性生产，遗传程序常常会失败，因为细胞生长稀释了维持程序运行所需的关键分子，"Xiaojun Tian说。"我们通过利用细胞自身的相分离策略来保护工程系统，从而应对了这一挑战。"

借鉴自然界的策略

细胞利用相分离来组织其内部环境，无需膜结构即可为必要的生化反应创建区室。Tian晓军的团队意识到，通过在合成基因周围设计类似的凝聚体，他们可以模拟这种自然的组织结构，并在多代细胞中维持遗传稳定性。

"我们发现，通过在基因周围形成名为转录凝聚体的微小液滴，我们可以保护遗传程序，即使细胞生长也能保持其稳定性，"Zheng说。"这是一个简单的物理解决方案，可以防止稀释并确保电路可靠运行。"

这种方法代表了合成生物学领域与传统策略的重大转变，传统策略主要侧重于调整DNA序列或调控反馈回路以维持工程系统的功能。Tian团队没有采用更复杂的控制系统，而是引入了一种物理设计原理，该原理利用了细胞内分子现有的空间组织方式。

自稳定、可编程细胞的新设计

尽管天然细胞已进化出利用凝聚体作为调控基因电路活动的内置保护系统，但这项研究是首批展示如何将其重新用于稳定合成程序的研究之一。"细胞已经使用这些液滴进行自我调控，"Tian说。"我们现在正在利用相同的策略服务于合成生物学。"

采用这种方法论可以帮助研究人员构建更可靠的生物系统，这些系统能够维持可预测的、高效的功能。"这为构建更可靠的活体系统开辟了新途径，从稳定的细胞工厂到未来的医学应用，"Tian说。"对于需要其工程化细胞持续稳定工作的研究人员来说，我们的策略可以成为一种新的设计原则。"

研究中通过显微镜拍摄的图像显示了细胞内明亮、发光的转录凝聚体簇，这直观证明了液滴可以在需要稳定基因活性的位置精确形成。"看到这些液滴如何被用于提高生物生产产量，这令人兴奋，"Nielsen说。"这类合作将基础生物学见解与实际的代谢工程应用连接起来。"

通过合作获取稳定性

Tian团队已经在探索如何设计不同种类的凝聚体来控制不同的基因，有效地将它们转变为细胞内的可编程控制中心。"我们希望编程不同的凝聚体来控制不同的基因，创造出能够长期适应并发挥功能的智能细胞，"他说。"我们正在学习如何顺应细胞进行设计，而不是与之对抗。"

这种顺应自然而非试图凌驾于其上的设计方法，代表了该领域的一个关键转折点。下一步是展示该技术在更多样化应用中的实施，以确定其稳健性和可扩展性，尽管研究人员认为其潜在应用前景广阔。

"那些苦于电路不稳定问题的合成生物学研究人员，会将此视为使其系统更可靠的新方法，"Zheng说。"希望获得稳定产量的生物工艺工程师也可以使用它。对于像我这样的生物物理学家来说，看到像相分离这样的物理原理转变为实用的工程工具，是令人兴奋的。""这项工作反映了合成生物学的一个新方向，"Tian说。"通过利用细胞自身的组织原理，我们可以构建既强大又具有内在稳定性的系统。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rong Zhang et al, Phase Separation to Buffer Growth-Mediated Dilution in Synthetic Circuits, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.017.