Nature：基于tau蛋白细丝折叠对人类tau蛋白病进行分类

2021年10月5日讯/生物谷BIOON/---错误折叠的tau蛋白在细丝中的异常积累是许多神经退行性疾病的特征---正是因为这个原因，这些神经退行性疾病被统称为tau蛋白病（tauopathy）。英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的Michel Goedert团队和Sjors Scheres团队在彼此之间的长期合作中见证了利用低温电镜（cryo-EM）解析出阿尔茨海默病、原发性年龄相关性tau蛋白病（primary age-related tauopathy, PART）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）、皮克病（Pick's disease）和皮质基底节变性（corticobasal degeneration, CBD）等tau蛋白病中的tau蛋白细丝（tau filament）结构。

如今，在一项新的研究中，Goedert团队和Scheres团队与来自美国印第安纳大学医学院的长期合作者Bernardino Ghetti和来自日本东京都医学科学研究所的Masato Hasegawa再次合作，解析出另外八种tau蛋白病中的tau蛋白细丝结构。他们的研究结果提出了tau蛋白病的分层分类，这对未来的诊断和治疗方法有重要的意义。相关研究结果于2021年9月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure-based classification of tauopathies”。

与之前的tau蛋白病一样，这些作者使用了神经病理学上证实的人类疾病病例的脑组织，提取出tau蛋白细丝，并使用低温电镜解析出它们的结构。在之前研究的疾病基础上，他们如今解析出进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）、球状胶质tau蛋白病（globular glial tauopathy, GGT）、嗜银颗粒痴呆（argyrophilic grain disease, AGD）、衰老相关性tau星形胶质细胞病（aging-related tau astrogliopathy, ARTAG）、家族性英国型痴呆（familial British dementia, FBD）、家族性丹麦型痴呆（familial Danish dementia, FDD）以及携带微管相关蛋白tau基因（microtubule-associated protein tau, MAPT）内含子+3和+16突变的遗传性病例中的tau蛋白细丝的结构。

在此之前，tau蛋白病主要是通过临床诊断和死后神经病理学来确定其特征。结合他们之前的工作，这些低温电镜的发现提出了一种新的、分层方法，并以此对tau蛋白病中的tau蛋白细丝折叠进行分类。这种方法还促使这些作者鉴定出一种新的疾病，命名为边缘主导的神经元包涵体4R tau蛋白病（Limbic-predominant Neuronal inclusion body 4R Tauopathy, LNT），这是基于对一名被诊断为PSP的患者的tau蛋白细丝结构与其他所有患者不同的观察而得出的。

一种新方法基于tau蛋白细丝折叠来表征tau蛋白病，图片来自MRC Laboratory of Molecular Biology。

此外，这种方法为研究疾病之间的相似性和差异性提供了新途径。例如，人们曾认为PSP和CBD密切相关，因为它们都是临床上类似的4-repeat tau蛋白病。然而，这项新的研究发现PSP和CBD中的tau蛋白细丝折叠比人们想象的更加不同。事实上，在解析出PSP中的tau蛋白细丝的结构后，他们发现了一种新的三层折叠。低温电镜分析表明，PSP中的tau蛋白细丝与GGT中的tau蛋白细丝更为相似，而AGD中的tau蛋白细丝因其四层折叠而与PSP不同，但与CBD中的tau蛋白细丝相似。在内含子10的突变病例中也发现了呈现出AGD中tau蛋白细丝折叠的tau蛋白细丝。最后，FBD和FDD病例中的tau蛋白细丝的结构与阿尔茨海默病和PART中的相同。

这种新的分类方法补充了以前的临床诊断和神经病理学方法，并允许鉴定新的tau蛋白病。尽管不同的tau蛋白细丝折叠是由相同的蛋白构成的，但它们引起了不同的疾病。这些不同tau蛋白细丝折叠形成的分子机制仍然是未知的，是Michel团队和Sjors团队正在进行的研究课题。破译这些机制将对tau蛋白病的诊断和治疗产生巨大影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yang Shi et al. Structure-based classification of tauopathies. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03911-7.