《自然·医学》：应答=长生存，4年DFS率超60%！免疫+化疗新辅助治疗用于胃/胃食管交界部癌再传捷报

在免疫治疗狂飙突进的这个时代里，一颗种子成长为参天大树的进程，好像都开了16倍速，比如非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗，从2018年首个标志性的早期研究成果登上《新英格兰医学杂志》，到2022年关键III期研究再度登顶，也不过只用了短短4年。

而在其它实体瘤的围术期治疗中，免疫治疗们也正一步一个脚印前进，如果能从早期研究观察到出色的疗效数据，推进关键研究的信心和动力就更足。《自然·医学》期刊刚刚发表的一项最新研究成果，就能给胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的新辅助治疗注入“强心针”！

由荷兰学者开展的临床II期PANDA研究4年随访结果显示：对可手术G/GEJ患者的新辅助治疗，采用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗配合多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨三药化疗方案，可使45%（n=9）的患者实现病理学完全缓解（pCR），70%（n=14）的患者实现主要病理学缓解（MPR），且14例pCR/MPR患者有13例实现了长达4年的无病生存[1]，预后远远好于未达病理缓解的患者，展现了免疫治疗“达到缓解、持久获益、长期生存”的特点。

论文首页截图

与各位耳熟能详的胃癌相比，胃食管交界处癌或许名气没有那么大，但它的发病率也处于快速上升之中，且在欧美国家确诊的胃食管交界处癌组织学类型基本均属腺癌，与欧美国家的食管癌组织学类型相似（而我国及亚洲国家多为鳞癌），治疗模式也大体相近[2]。

因此可手术胃食管交界处癌的治疗，也面临着与可手术胃癌、食管癌相似的困境，那就是以手术为主、围术期化疗/放化疗为辅的策略，并不能大幅提升患者的术后长期生存率，而在晚期胃癌、食管癌治疗中相继破局后，免疫治疗就当仁不让地要挑起重担了。

PANDA研究正是免疫+化疗联合新辅助治疗在G/GEJ中的早期标志性探索，值得注意的是，该研究在设计上采用先诱导、再联合的新辅助治疗策略，即首先使用阿替利珠单抗治疗1个周期，再联合多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨三药化疗方案治疗4个周期，且患者术后并不接受标准辅助治疗，专门评估免疫+化疗联合新辅助治疗的获益。

PANDA研究整体方案设计

此前PANDA研究的疗效数据就多次亮相国际级学术会议，比如45%的pCR率、70%的MPR率，15例患者无病生存达到两年半等等，本次刊发的研究结果还显示，联合新辅助治疗的病理缓解不受临床分期、是否存在错配修复缺陷（dMMR）或组织学亚型（肠型/混合型）等因素的影响，且未达病理缓解的患者肿瘤内残存癌细胞（RVT）也减少了60-70%。

而且，本次公布的研究4年随访结果（中位随访时间47个月），则充分证实了免疫+化疗联合新辅助治疗的长期生存获益：未达病理缓解的6例患者有5例已因病去世，且这部分患者从手术到疾病复发的中位时间仅有10个月，复发到去世的中位时间同样仅有10个月；而达到病理缓解的14例患者中，仅有1例发生DFS事件，中位DFS和OS均显著更长。

联合新辅助治疗病理缓解与患者DFS结局的关系

研究者们还开展了ctDNA、治疗应答标志物等层面的分析，并得到了一些初步发现，例如术后检测分子残留病灶（MRD）时，ctDNA阳性患者的复发风险更高，而PD-L1综合细胞分数（CPS）和肿瘤突变负荷（TMB）并不具有预测效能；此外，病理应答较好患者的肿瘤中，基线时即普遍存在肿瘤反应性CD8+T细胞，如CD8+PD-1+T细胞和CD103+CD8+T细胞浸润，免疫检查点SIGLEC-7和肥大细胞标志性基因特征的水平也显著更高。

病理缓解与未缓解患者的CD8+T细胞浸润差异

基于对不同时间点患者肿瘤样本及血样的分析，研究者们还证实免疫治疗是重塑G/GEJ免疫微环境的关键：在初步的阿替利珠单抗诱导治疗后，患者的CD8+T细胞即被有效激活，抗肿瘤活性显著增强，且病理缓解患者的CD8+T细胞浸润，并未在后续联合治疗阶段进一步显著上升，此外嗜酸性粒细胞相关基因、免疫检查点LAG3表达也呈类似趋势。

病理缓解与未缓解患者的关键基因表达、免疫浸润状况差异

虽说不久前，免疫+化疗新辅助治疗用于G/GEJ的一项关键临床III期研究意外失利，未能显著延长患者无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）[3]，但这并不意味着免疫治疗在G/GEJ围术期治疗中彻底失去前景，如果采用PANDA研究的治疗模式，结局会不会大不相同呢？奇点糕当然期待的是一个圆满的结果~

参考文献：

[1]Verschoor Y L, Van De Haar J, Van Den Berg J G, et al. Neoadjuvant atezolizumab plus chemotherapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 2 PANDA trial[J]. Nature Medicine, 2024.

[2]Lin D, Khan U, Goetze T O, et al. Gastroesophageal junction adenocarcinoma: is there an optimal management?[J]. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2019, 39: e88-e95.

[3]Shitara K, Rha S Y, Wyrwicz L S, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2023.