自身免疫性疾病的靶向免疫治疗上取得新进展

中山大学药学院（深圳）程芳/陈红波团队在Journal of Extracellular Vesicles发表了题为“Plant exosomes fused with engineered mesenchymal stem cell-derived nanovesicles for synergistic therapy of autoimmune skin disorders”的文章。该研究基于自身免疫性皮肤病的共同发病机制，设计了来源于西柚外泌体样纳米囊泡和牙龈间充质干细胞膜囊泡的融合纳米囊泡，协同CX5461治疗银屑病和特应性皮炎，集植物外泌体和干细胞囊泡两者之长的融合策略在体内实验表现出增强的靶向性和治疗效果，为自身免疫性疾病的靶向免疫治疗提供了新思路。

银屑病和特应性皮炎是两种发病率极高的自身免疫性皮肤疾病，发病机制与皮肤屏障的损伤和免疫系统紊乱有重要关联。现有治疗药物存在作用靶点单一、副作用严重等问题。

间充质干细胞衍生的外泌体具有双向免疫调节功能、炎症部位趋向性，还可作为递送载体，已成为疾病治疗和药物递送领域的研究热点。但大规模制备外泌体的高成本限制了它们的广泛应用。近年来多项研究发现植物外泌体样纳米囊泡具有和哺乳动物来源的外泌体具有相似的物理特征，并且通过植物特有的蛋白质、脂质、核酸等活性分子，发挥抗炎，抗氧化和抗病毒作用。此外，植物外泌体具有来源广，成本低，产率高的明显优势。

因此，研究团队以探索治疗自身免疫性皮肤病的安全有效的策略为出发点，首先通过文献计量分析和细胞实验筛选出了具有抗炎和抗氧化功效的西柚来源的外泌体样纳米囊泡，设计利用囊泡的天然载体功能包载药物增强疗效。研究团队前期发现了新型 Pol I 选择性抑制剂 CX5461 能通过抑制核糖体 DNA 转录，阻断 NFAT介导的T 细胞增殖活化信号通路,缓解移植免疫排斥反应(EMBO Molecular Medicine.2021),提示 CX5461 或能用于自身免疫性疾病的治疗。在这项工作中首次研究了 CX5461 对银屑病和特应性皮炎的治疗作用，进一步拓展了“老药”CX5461的适应症。同时，利用外泌体递送也解决了CX5461 溶解性差的问题。

另一方面，为了进一步提高载药囊泡的疗效和安全性，还需要靶向性的策略实现对浸润免疫细胞的精确干预。通过临床测序数据分析发现趋化因子 CCL20 在多种自身免疫性疾病的病变组织中升高，因此携带趋化因子受体 CCR6 的纳米囊泡可能通过与病损部位的 CCL20 相互作用靶向炎症组织。由于现有技术手段的局限性，与动物来源的外泌体/细胞膜囊泡相比，植物外泌体难以通过基因工程进行功能化修饰。研究团队设想开发能兼顾间充质干细胞外泌体的免疫调节作用和靶向性以及植物外泌体的抗氧化作用的新型纳米囊泡。因此构建了修饰CCR6受体的牙龈间充质干细胞来源的细胞膜囊泡，并利用细胞膜囊泡/外泌体具有双层脂质膜的相似生物物理特性，将包载CX5461的西柚外泌体与之融合制备载药融合纳米囊泡，研究结果表明，在银屑病和特应性皮炎模型中，融合囊泡通过靶向抑制炎症免疫细胞、重塑失衡的免疫微环境，从而缓解皮肤症状。

本研究首次探索了CX5461对银屑病和特应性皮炎的治疗作用，将其适应症拓宽到自身免疫病领域，并创新性地设计了载药融合囊泡，提供了一种基于生物材料的药物递送新策略。研究团队表示，植物外泌体样纳米囊泡不仅可以作为药物递送载体，还可以作为治疗剂，通过所含的脂质、天然代谢物和核酸发挥协同作用。各类植物来源的外泌体样纳米囊泡可以通过与天然/工程化修饰的细胞膜囊泡融合来实现功能优化，细胞膜囊泡的来源也可以多样化。该策略为探索中草药外泌体作为下一代植物药在慢性炎症性疾病的应用提供依据，还将对提高中草药中新型有效成分的提取、吸收、利用有重要意义，或成为中药现代化和标准化的一个突破口，未来在开发新型“绿色”治疗药物和大健康产品等领域具有广阔的应用前景。

载药融合囊泡的制备和作用机制示意图

以上研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学面上项目、广东省自然科学基金面上项目和深圳市科创委基础研究重点项目的支持。