Nature重磅:乳腺癌耐药，可能与富含亮氨酸的饮食有关！

2019年4月18日讯 /生物谷BIOON /——大约八分之一的美国女性一生中会患上乳腺癌。绝大多数乳腺癌都依靠雌激素生长。雌激素受体阳性(Estrogen-receptor positive，ER+)乳腺癌经常使用药物他莫西芬治疗，这种药物可以阻断激素对肿瘤的作用。然而，许多肿瘤最终对他莫西芬产生耐药性，从而导致癌症复发或转移。

图片来源：Nature

现在，贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的一组研究人员发现，在ER+乳腺癌中，亮氨酸的水平与他莫昔芬耐药性的发展之间存在一种意想不到的关系。在Senthil K. Muthuswamy博士的带领下，研究人员进一步确定了一种可以将亮氨酸导入细胞并调节ER+乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性的关键蛋白，相关研究结果于近日发表在《Nature》上。该研究揭示了一种克服ER+乳腺癌患者内分泌药物耐药性的潜在新策略。

“产生耐药性和转移性肿瘤的ER+乳腺癌患者生存期很短,通常小于5年,因为他们的治疗选择很有限,“Muthuswamy说道,他是BIDMC癌症研究所的细胞生物学项目主任和转化研究副主任。“我们在实验室的发现表明，降低亮氨酸水平会抑制肿瘤细胞的增殖，而增加亮氨酸水平则会增强癌细胞的增殖。”此外，这些发现也为低亮氨酸饮食可能带来好处提供了证据。

亮氨酸是构成人体所有蛋白质的20种氨基酸之一，也是必须通过食物获得的9种必需氨基酸之一。牛肉、鸡肉、猪肉和鱼都富含亮氨酸。由于细胞本身不能产生亮氨酸，Muthuswamy和他的同事们能够测试控制亮氨酸水平如何影响人类来源的ER+乳腺癌细胞的生长。研究人员表示，降低亮氨酸水平会抑制ER+乳腺癌细胞的分裂，而增加10倍的氨基酸则会增强这种分裂。

“因为动物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，因此这项研究有助于找到一种饮食干预策略来帮助ER+乳腺癌患者，”Muthuswamy说。“我们的研究并不意味着动物蛋白会促进乳腺癌细胞的生长——只是降低亮氨酸水平对诊断为ER+乳腺癌的患者有益。”令人惊讶的是，科学家们还发现，对他莫西芬产生耐药性的细胞仍能在亮氨酸水平较低的条件下生长。

进一步的研究表明，细胞表面的一种叫做SLC7A5的蛋白质是将亮氨酸转运到细胞中所必需的，在对他莫西芬具有抗药性的细胞中，这种蛋白质的含量更高。提高SLC7A5水平可以使细胞吸收更多的亮氨酸，足以使乳腺癌细胞对他莫西芬产生耐药性，而使用化学抑制剂抑制SL7A5则足以缩小小鼠ER+肿瘤。

“在这项研究之前，我们没有理由认为雌激素生物学与影响细胞内亮氨酸水平有任何关系，”该研究第一作者、BIDMC医学和病理学部门的研究员Yasuhiro Saito博士说。“我们已经发现了雌激素受体生物学的一个新领域，这将导致帮助内分泌抵抗型乳腺癌患者的新策略。”Muthuswamy补充说道。

尽管如此，这一发现与之前的报道一致，即减少总亮氨酸摄入量可以改善代谢健康。在啮齿类动物的研究中，减少饮食中总蛋白的含量可以改善新陈代谢健康和寿命。最近对人类和小鼠的研究表明，低亮氨酸饮食也能提供类似的好处。由于蛋白质的限制会使其难以满足日常的营养需求，因此低亮氨酸植物蛋白组成的饮食可能是ER+乳腺癌患者更好的选择。

在接下来的研究中，Muthuswamy的团队正在研究限制饮食中的亮氨酸是否可以阻止老鼠体内ER+乳腺癌细胞的生长或增强对治疗的反应。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Senthil K. Muthuswamy et al.LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1126-2