核糖体蛋白与人类疾病：分子机制和靶向治疗

核糖体的生物发生和蛋白质合成是细胞生长和增殖的基本限速步骤。包含核糖体结构部分的核糖体蛋白（RP）对于核糖体组装和功能是必不可少的。多个RP除了具有典型的核糖体功能外，还具有核糖体外功能，包括在应激反应中激活p53依赖或p53非依赖性途径，导致细胞周期停滞和凋亡。核糖体生物发生，翻译和单个RP功能的缺陷（包括RP中的突变）已与多种称为核糖体病的人类先天性疾病相关。

脊椎病的特点是组织特异性表型异常和较高的癌症风险。最近在多种肿瘤类型中发现的RP的体细胞突变加强了核糖体缺陷与癌症之间的联系。在本文中，作者回顾了了解核糖体病和癌症中RP突变和核糖体缺陷的分子后果的最新进展。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00728-8

细胞生长和增殖是两个截然不同但相互耦合的生物过程，它们直接依赖于蛋白质合成和代谢活动的紧密协调。这些生物学能力是使癌细胞维持不受控制的增殖的基本特征。核糖体的生物合成是将信使RNA（mRNA）翻译成蛋白质的分子机器，是与细胞生长和增殖密切相关的基本生物过程，被认为是增殖哺乳动物细胞中最耗能的过程之一。

核糖体的生物发生是一个高度动态和协调的过程，在这个过程中，核糖体RNA(RRNA)被合成、修饰并与RPS组装形成成熟的核糖体。核糖体的生物发生发生在称为核仁的特殊亚核间隔内，依赖于三种dna依赖的RNA聚合酶(PolI、PolII和PolIII)的协调调节，以及过多的转录因子、小核仁RNA(SnoRNAs)和非RPs的参与，它们协同促进rRNA的转录、修饰和加工，RPs的合成和核糖体组装。

在核糖体生物发生中，核糖体的生物发生依赖于三种dna依赖的RNA聚合酶(PolI，PolII和PolIII)的协调调节，以及过多的转录因子、小核仁RNA(SnoRNAs)和非RPs的参与。这一过程受到多种信号通路的精细调控，这些信号通路响应生长因子、能量和营养物质，共同调节蛋白质合成，从而提高细胞的生长速度和增殖能力。

哺乳动物细胞核糖体生物发生的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00728-8

RPS突变等遗传缺陷以及核糖体生物发生中治疗诱导的缺陷会导致低增殖表型，包括细胞周期停滞、衰老或凋亡。从rRNA合成到核糖体装配的任何步骤，核糖体生物发生的损害都会通过核仁应激反应诱导p53活化，并激活DDR和其他不依赖p53的应激途径。因此，以核糖体合成和功能上游的信号网络为靶点的联合治疗方法可以为癌基因驱动的癌症提供有效的治疗选择。

核糖体生物发生的缺陷还会由于翻译能力和保真度的降低而导致mRNA翻译模式的改变，这也可能是与核糖病相关的低增殖表型的原因之一。氧化应激和其他代谢变化加剧了核糖体应激，导致DNA损伤，促进了继发性突变和基因组的不稳定。在长期受损的核糖体生物发生的压力下，由于基因突变，翻译组学和代谢变化而具有增强的存活能力的克隆的生长可能支持从低增殖表型向高增殖表型的转变。

这种选择可能导致核糖体病患者的恶性转化和对核糖体靶向治疗的抗性的发展。因此，系统和全面地分析响应于RP突变和受损的核糖体生物发生的mRNA翻译，遗传突变和代谢改变的变化将能够鉴定RP突变相关疾病的新脆弱性。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Jian Kang et al. Ribosomal proteins and human diseases: molecular mechanisms and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Aug 30;6(1):323. doi: 10.1038/s41392-021-00728-8.