中南大学研究者们揭示了抑制黑色素瘤关键信号机制

黑色素瘤是最致命的皮肤癌，发病率不断上升，有远处转移的黑色素瘤患者的五年生存率仅为27%。免疫检查点阻断，包括抗PD-1和抗CTLA-4治疗，为晚期黑色素瘤患者带来了有效和可持续的好处，有效率约为30%，MAPK抑制治疗被报道对约50%具有BRAF突变的黑色素瘤有效。

曲美替尼是FDA批准的MEK抑制剂，只对部分黑色素瘤患者有利，但耐药机制仍不清楚。因此，迫切需要单独使用或与MEK抑制剂联合使用的新疗法来抑制黑色素瘤的进展。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169595/

近日，来自中南大学研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Combined BET and MEK Inhibition synergistically suppresses melanoma by targeting YAP1”的文章，该研究揭示了MEK抑制剂耐药黑色素瘤的一个新的脆弱性，它由于YAP1活性的升高而激活了河马途径。使用BET抑制剂抑制BRD4可抑制YAP1的表达，当与MEK抑制剂曲美替尼联合治疗时，可导致黑色素瘤生长迟钝。

在BRAF突变的黑色素瘤患者中，MEK抑制剂曲美替尼的应答率不到30%，并且耐药性发展迅速，但其机制仍不清楚。YES1相关转录调节因子(YAP1)在黑色素瘤中高表达，可能与MEK抑制剂耐药有关。本研究的目的是探讨YAP1在黑色素瘤MEK抑制剂耐药中的作用机制，并筛选YAP1抑制剂，以进一步确定YAP1抑制能否逆转MEK抑制剂耐药。

一方面，研究者用RNA-SEQ分析了黑色素瘤及其邻近组织样本，发现Hippo-YAP1信号通路是最高上调的通路。另一方面，研究者评估了曲美替尼治疗前后黑色素瘤患者样本的转录本，并研究了YAP1表达与曲美替尼耐药性的相关性。然后，研究者筛选了抑制YAP1表达的抑制剂，并研究了其机制。最后，研究者探索了抑制YAP1和抑制MEK在体内外的抗肿瘤作用。

研究者发现，在黑色素瘤患者中，曲美替尼治疗后YAP1的表达水平与曲美替尼的耐药性相关。在黑色素瘤细胞中，曲美替尼处理后，YAP1被转位到细胞核中，这可能导致对MEK抑制的抵抗。

因此，研究者筛选了抑制YAP1表达的抑制剂，并确定包括NHWD-870在内的多种溴域和超末端(BET)抑制剂为HITS。BET抑制通过减少BRD4与YAP1启动子的结合而抑制YAP1的表达。一直以来，YAP1的过度表达足以逆转BRD4缺失引起的增殖缺陷。此外，BET抑制剂NHWD-870与曲美替尼在体外和体内都能协同抑制黑色素瘤的生长。

BRD4的表达与YAP1的表达以及接受MEK抑制剂曲美替尼治疗的黑色素瘤患者的不良反应和生存率相关

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在本研究中，研究者发现，在曲美替尼治疗无效的黑色素瘤患者中，YAP1的表达显著增加，并与接受曲美替尼治疗的黑色素瘤患者的生存不良有关。研究者还发现MEK抑制剂介导了YAP1在黑色素瘤细胞中的转位，提示抑制YAP1可能会使黑色素瘤对曲美替尼增敏。虽然由于YAP1的非结构化性质，临床上还没有直接作用于YAP1的抑制剂，但联合使用间接抑制剂YAP1和MEK抑制剂可能成为治疗黑色素瘤的替代途径。

为了寻找YAP1抑制剂，研究者筛选了102个FDA批准的临床试验或类似药物的小分子，发现BET抑制剂NHWD-870强烈抑制YAP1的表达和黑色素瘤的增殖。此外，BET抑制剂和MEK抑制剂的组合协同抑制了黑色素瘤的进展，为黑色素瘤患者提供了一种有希望的治疗选择。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Rui Hu et al. Combined BET and MEK Inhibition synergistically suppresses melanoma by targeting YAP1. Theranostics. 2024 Jan 1;14(2):593-607. doi: 10.7150/thno.85437.