Nature Medicine：靶向休眠肿瘤细胞，预防乳腺癌复发

乳腺癌复发可能源于潜伏在骨髓及其他部位的播散性肿瘤细胞（DTC）。临床上，DTC 与乳腺癌复发和死亡独立相关。在小鼠模型中的临床前研究表明，细胞自噬和 mTOR 信号转导是肿瘤休眠和逃逸的关键机制。

近日，宾夕法尼亚大学的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial 的研究论文。

这项随机 2 期临床试验结果显示，使用细胞自噬抑制剂羟氯喹，或 mTOR 抑制剂依维莫司，或二者联合使用，可靶向休眠的残留肿瘤细胞（RTC），从而清除播散性肿瘤细胞（DTC），预防乳腺癌复发。

在这项研究中，研究团队测试了用氯喹或羟氯喹（HCQ）短暂抑制或长期抑制细胞自噬以及使用雷帕霉素（RAPA）或依维莫司（EVE）抑制 mTOR 信号转导对残留肿瘤细胞（RTC）负荷和无复发生存期（RFS）的影响。

在携带休眠的残留肿瘤细胞（RTC）的小鼠中，单独抑制 mTOR 或与抑制自噬联合使用，均能以时间依赖的方式降低残留肿瘤细胞（RTC）负荷，并改善无复发生存期（RFS）。RTC 数值与 RFS 呈显著负相关，表明降低 RTC 可改善 RFS。

为了将上述研究结果应用于临床，研究团队开展了一项随机 2 期临床试验——CLEVER，在确诊乳腺癌 5 年内且骨髓穿刺发现有播散性肿瘤细胞（DTC）的患者中，对羟氯喹（HCQ）、依维莫司（EVE）或两者联合用药进行了评估。

主要终点指标为可行性和安全性；次要终点指标包括播散性肿瘤细胞（DTC）的缩小/清除以及无复发生存期（RFS）。总计 51 名 DTC 阳性患者被随机分为三组，15人 接受羟氯喹（HCQ）治疗，15 人接受依维莫司（EVE）治疗，21 人接受羟氯喹联合依维莫司治疗。

结果显示，该治疗方式可行且可耐受；仅有一名患者因 3 级毒性提前终止治疗。在中位随访 42 个月时，羟氯喹、依维莫司和羟氯喹联合依维莫司的 3 年无复发生存率分别为 91.7%、92.9% 和 100%，清除 DTC 者的 3 年无复发生存率高于未清除者（风险比=0.21）。

与单纯观察相比，三个周期的羟氯喹（HCQ）、依维莫司（EVE）或羟氯喹联合依维莫司（HCQ + EVE）使播散性肿瘤细胞（DTC）减少或检测不到的后验概率分别为 98% 至 99.9%，估计 DTC 减少率分别为 80%、78% 和 87%。

这些结果为概念验证提供了依据，即在乳腺癌幸存者或小鼠模型中，用羟氯喹（HCQ）、依维莫司（EVE）或二者组合，以靶向休眠的残留肿瘤细胞（RTC），可清除播散性肿瘤细胞（DTC），这为开展一项确定性的人类随机对照试验提供了依据。