自闭症社交障碍有破解之法？Nat Commun：大脑里的“社交激素”通路断了，激活受体就能修复

自闭症谱系障碍（ASD）最核心的困扰，莫过于社交互动的 “鸿沟”—— 孩子可能不愿与人对视、不懂回应问候，成人或许难以维系关系、解读情绪。多年来，Shank3 基因一直被视作自闭症的 “嫌疑基因”，但它究竟如何搅乱大脑的社交齿轮，始终是个谜。

近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究终于破解了这个难题：来自西班牙、中国等多国的团队发现，Shank3 基因突变会切断大脑中 “社交激素” 血管加压素（AVP）的关键通路，而只要精准激活外侧隔核（LS）里的两种特定受体，就能分别修复社交能力或调节攻击性，且不会引发副作用。这一发现，为自闭症精准治疗打开了全新大门。

故事要从大脑里的 “社交调控中心” 说起。外侧隔核（LS）是边缘系统的关键枢纽，负责调控社交探索、领地防御等多种社会行为，而血管加压素就是这里的 “指挥信号”。研究团队首先把目光投向了 Shank3B⁺/⁻雄性小鼠——这类小鼠因携带自闭症相关突变，天生就有社交缺陷：在社交偏好测试中，它们不会像正常小鼠那样主动靠近装有同类的杯子；在 “常驻者-入侵者实验” 里，它们也很少表现出雄性小鼠典型的领地攻击性，甚至连主动探索同类的欲望都大幅降低。

深入追踪后，团队发现了问题的根源：小鼠大脑中分泌血管加压素的神经元 “断了线”。正常情况下，终纹床核（BNST）的血管加压素神经元会像 “电线” 一样延伸到外侧隔核，持续释放信号调控社交行为；但 Shank3B⁺/⁻小鼠的 BNST 中，血管加压素阳性细胞数量减少，延伸到外侧隔核的纤维密度也显著降低，导致外侧隔核接收的 “社交信号” 几乎断供。更关键的是，这种损伤并非全身性的——下丘脑等其他脑区的血管加压素系统完好无损，说明问题精准出在 “BNST-外侧隔核” 这条特定通路上。

为什么会出现这种精准损伤？进一步研究揭开了谜底。Shank3 基因编码的蛋白是突触后膜的 “支架”，负责维持兴奋性突触的正常功能。Shank3 突变后，BNST 中血管加压素神经元表面的谷氨酸能突触（由 VGLUT1 标记）数量变少、体积变小，相当于给这些神经元 “断了电”，最终导致它们无法正常发育和传递信号。就像信号灯的供电线路出了故障，即使信号灯本身没坏，也无法指引交通。

最令人振奋的发现，藏在血管加压素的 “双受体调控系统” 里。研究团队发现，血管加压素在外侧隔核里并非 “一刀切” 地调控所有社交行为，而是通过两种受体分工合作：AVPR1a 受体专门负责 “社交能力”，AVPR1b 受体则专注于 “社交攻击性”。在正常小鼠中，阻断 AVPR1a 会让它们立刻失去社交偏好，对同类和空杯子毫无差别；而阻断 AVPR1b，雄性小鼠的领地攻击性会大幅下降，但社交探索不受影响。这种各司其职的特性，恰好为精准治疗提供了可能。

针对 Shank3B⁺/⁻小鼠的实验更是印证了这一点。研究人员给突变小鼠的外侧隔核注射药物：用 “AVP+AVPR1b 拮抗剂” 的组合激活 AVPR1a 时，小鼠立刻恢复了社交偏好，会主动靠近同类；而注射 AVPR1b 激动剂 DDAVP 时，它们的领地攻击性得到了调节，却不会影响社交能力。更重要的是，这种修复是 “精准无副作用” 的 —— 不会像非特异性药物那样，改善社交的同时引发过度攻击，这正是临床治疗最渴求的特质。

为了实时验证这一机制，团队还用上了 “黑科技”——与北京大学李毓龙实验室合作开发的新型血管加压素生物传感器 AVP0.3。这个工具能像 “实时摄像头” 一样捕捉大脑中的血管加压素释放。实验清晰显示：正常小鼠在社交探索或发起攻击时，外侧隔核的血管加压素会瞬间飙升；而 Shank3B⁺/⁻小鼠在这些场景下，血管加压素释放几乎没有波动。结合光纤 光度测量技术，团队还发现，BNST 到外侧隔核的血管加压素纤维在社交和攻击行为中会被特异性激活，且攻击时的激活强度更高。

值得注意的是，这项研究聚焦于雄性小鼠，这背后藏着重要的性别差异线索。血管加压素系统在雄性哺乳动物中更为发达，BNST 到外侧隔核的血管加压素纤维密度远高于雌性，这或许能部分解释为什么自闭症在男性中发病率更高——或许女性大脑中存在其他代偿通路，或社交缺陷表现得更为隐蔽。研究团队表示，未来将进一步探索雌性小鼠的相关机制，为个性化治疗提供依据。

目前，这项研究成果已提交专利申请，目标是开发能选择性激活 AVPR1a 受体的药物。相比于此前临床试验中效果有限的非特异性药物，这种精准靶向疗法能直击自闭症社交缺陷的核心，且不会引发攻击性等副作用。更重要的是，它为理解自闭症的 “异质性” 提供了新视角——不同患者的社交障碍或许源于不同的受体通路异常，未来有望通过 “精准分型+靶向用药” 实现个性化治疗。

从发现基因突变到破解神经机制，再到找到精准靶点，这项研究让自闭症治疗从 “广谱尝试” 向 “精准打击” 迈出了关键一步。或许在不久的将来，自闭症患者不必再困于社交的 “无形墙” 后，只需一次精准的受体激活，就能顺畅地连接世界。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Maria Helena Bortolozzo-Gleich et al, Impaired vasopressin neuromodulation of the lateral septum leads to social behavior deficits in Shank3B+/- male mice, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-61994-6.