Cell 子刊:蜘蛛丝增强p53抗癌能力，有望开发出广谱mRNA癌症疫苗

p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，超过一半的肿瘤患者带有p53基因突变。p53基因突变是肿瘤发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

自1979年p53基因被发现以来，就一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中，p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。

在细胞中，p53能够修复DNA损伤，阻止具有突变或损伤DNA的细胞分裂等功能，从而阻止癌症的发生发展。然而，p53在体内的表达量低，而且其蛋白在细胞中会被迅速分解，因此，如果能稳定地增加p53水平，有望开发出新的癌症治疗方法。

近日，瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员在 Cell 子刊 Structure 上发表了题为：A “spindle and thread” mechanism unblocks p53 translation by modulating N-terminal disorder 的研究论文。

该研究将p53蛋白与天然的高度稳定的蜘蛛丝蛋白的N端结构域融合，构建了一种高表达的、结构更稳定的融合p53蛋白，该蛋白在人类癌细胞中具有完全的生理活性。

研究团队表示，希望基于这一发现最终开发出一款mRNA癌症疫苗，治疗p53基因突变相关的癌症。

该研究的通讯作者 Michael Landreh 表示，p53是一种非常大且无序的蛋白质，虽然功能强大，但问题在于细胞中只表达少量的p53蛋白，然后快速分解。蜘蛛丝是自然界中最强的聚合物质之一，是由高度稳定的蛋白质长链组成。受此启发，研究团队尝试使用蜘蛛丝蛋白来稳定p53蛋白。

研究团队将p53蛋白与高度可溶性蜘蛛丝蛋白的N端结构域融合，这种融合蛋白显示出高效的翻译。

使用电子显微镜、计算机模拟和质谱分析，研究团队证实融合蛋白形成了一个紧凑的稳定构象，p53蛋白的无序反式激活域被包裹在了蜘蛛丝蛋白N端结构域周围。

这项研究表明，p53蛋白与蜘蛛丝蛋白N端结构域的融合，有助于增加p53蛋白的翻译水平，并通过形成更致密的结构来增加p53蛋白的稳定性，而且融合蛋白在人类癌细胞中具有完全的生理活性。

研究团队表示，这项研究证实了减少N端无序可以克服p53翻译效率低下的问题，从而产生构象稳定且具有生物活性的蛋白。

这项研究中融合蛋白是直接通过合成的mRNA表达而来，研究团队表示，在细胞中创造一种更稳定的p53突变蛋白是一种很有前景的癌症治疗方法，希望最终能开发出一款基于mRNA的癌症疫苗。当然，目前还需要进一步验证这种融合的p53蛋白在细胞中将被如何处理，以及剂量毒性问题。（生物谷Bioon.com）