Journal of Hepatology: TRIB3-TRIM8复合体通过调节HNF4α稳定性推动非酒精性脂肪肝进展

肝细胞内质网应激在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病中起重要作用。肝核因子4α(HNF4α)表达降低是非酒精性脂肪肝和其他肝病发病机制中的一个重要事件。内质网应激是否调节HNF4α的表达尚不清楚。本研究的目的是阐明HNF4α蛋白降解的机制，探索在非酒精性脂肪肝进展过程中保护HNF4α稳定性的治疗策略。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.12.029

近日，来自同济大学的研究者们在J Hepatol杂志上发表了题为“TRIB3-TRIM8 complex drives NAFLD progression by regulating HNF4α stability”的文章，该研究揭示了TRIB3-TRIM8复合体通过调节HNF4α稳定性推动非酒精性脂肪肝进展。

在人和小鼠非酒精性脂肪肝组织中，研究了HNF4α和内质网应激传感器TRIB3的相关性。采用核糖核酸测序、质谱分析、免疫共沉淀(Co-IP)、体内和体外泛素化分析等方法对TRIB3介导的HNF4α降解机制进行了研究。通过分子对接和共IP鉴定了一个能抑制TRIB3-HNF4α相互作用的细胞穿透肽。

TRIB3直接与HNF4α相互作用，介导内质网应激诱导的HNF4α降解。TRIB3招募含有8的三方基序(TRIM8)来形成E3连接酶复合体，该复合体催化K48连接的HNF4α在赖氨酸470上的多泛素化。去除HNF4TRIB3的降解可减弱α对高脂饲料诱导的非酒精性脂肪肝的影响。

此外，TRIB3功能获得变异p.Q84R与患者非酒精性脂肪肝进展缓慢相关，并导致小鼠HNF4α水平降低和更严重的肝脏脂肪变性。重要的是，使用CPP干扰TRIB3-HNF4α相互作用可以恢复HNF4α水平，并改善小鼠非酒精性脂肪肝的进展。

机制总结图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.12.029

在本研究中，研究者确定P-26 T3H2是TRIB3-HNF4α相互作用的有效抑制剂，代表了通过稳定HNF4α来开发靶向治疗非酒精性脂肪肝的理想策略。具有临床意义的是，研究者证实，即使在TRIB3 p.Q84R变异的背景下，P-T3H2也改善了NAFLD的进展，这种变异在NAFLD患者中出现的频率更高。

鉴于缺乏针对转录因子的策略，数据表明，消除TRIM8-TRIB3-HNF4α的相互作用可能是一种通过稳定HNF4α蛋白来治疗非酒精性脂肪肝甚至其他肝病的新方法。鉴于多肽在肠道的吸收不良，可能需要进一步探索能够占据HNF4HNF4α配体结合区域结合口袋的口服药物，以便我们的发现得到临床评估。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Meng-Chao Xiao et al. TRIB3-TRIM8 complex drives NAFLD progression by regulating HNF4α stability. J Hepatol. 2024 Jan 16:S0168-8278(24)00036-9. doi: 10.1016/j.jhep.2023.12.029.