《细胞》子刊：更稳的帕金森病疗法诞生！科学家开发出可稳定释放左旋多巴的工程化益生菌，有望改善帕金森病治疗

帕金森病是全球老年人群中增长最快的神经系统疾病之一，患者的多巴胺能神经元丢失，多巴胺水平不足。左旋多巴是治疗帕金森病的标准药物，常与多巴脱羧酶抑制剂，如苄丝肼和卡比多巴联用，以提高生物利用度。

但是长期来看，左旋多巴的疗效会逐渐减弱，需要增加药量和频率；并且出现运动症状的波动，例如左旋多巴诱导的运动障碍。血浆中左旋多巴浓度的波动会导致多巴胺受体的脉冲式刺激，进而影响纹状体的多巴胺转运体和下游信号通路，这种不稳定刺激引发基底节环路的异常神经可塑性，加剧运动症状。

虽然现在有一些持续释放的技术用以稳定左旋多巴水平，但是通常需要长期佩戴导管或输注设备，既不方便，也需要担心感染和淤伤等安全性问题。因此，亟需开发一种更实用、患者友好、非侵入性、广泛可及的治疗方式，在实现稳定血浆左旋多巴水平的同时改善安全性。

在《细胞·宿主&微生物》杂志上，美国佐治亚大学的研究团队发表了一项新的研究成果[1]，他们开发了一种可编程、可调节的基因工程益生菌系统EcNL-DOPA，可持续地将酪氨酸转化为左旋多巴，实现体内稳定释放。口服EcNL-DOPA联合苄丝肼，能够维持治疗性血浆左旋多巴水平，并提高脑内多巴胺浓度。

在健康小鼠、帕金森病小鼠和犬类模型中，观察到运动表现改善、抑郁样行为减少，且没有明显的副作用。这为非侵入式、持续释放的微生物药物递送平台奠定了基础。

研究人员选择了经典益生菌，大肠杆菌Nissle 1917（EcN）作为工程化对象，引入hpaB（4-羟基苯乙酸-3-单加氧酶）和hpaC（黄素腺嘌呤二核苷酸还原酶）两个基因，共同组成一个操纵子，整合进EcN质粒中。质粒受L-鼠李糖诱导型启动子控制，可调节表达水平。

多巴胺的合成从酪氨酸开始，经酪氨酸羟化酶转化为左旋多巴，再转化为多巴胺。因此，EcN质粒以酪氨酸为底物，可以来自食物分解，或者EcN内源性代谢，不需要外源添加。

在验证实验中，工程化EcN成功产生了左旋多巴，通过调节L-鼠李糖的浓度，可以实现左旋多巴产量的精细调控，0.5%的L-鼠李糖条件下产量最高。高浓度L-鼠李糖会导致菌株生长受损，这可能与酶代谢负担过重有关，因此，研究人员开发了EcNL-DOPA2，可以在体外进行诱导，结合冷冻保存技术，从而规避损伤。

在小鼠、猴子和人类中，EcN都不会长期定植，EcNL-DOPA2也是，小鼠口服后，它会途径胃和肠道，在48小时内清除，在各肠段都能产生左旋多巴，其中结肠最多。EcNL-DOPA2的丰度与左旋多巴浓度呈正相关，10⁵-10⁶ CFU时可达到治疗水平。

从药代动力学角度来看，EcNL-DOPA2产生的左旋多巴在血浆中的浓度峰值相比化药左旋多巴低，但波动小，浓度稳定，平均滞留时间长，浓度平均偏差低。二者的总体系统暴露量相当，但EcNL-DOPA2在体内分布更广、作用时间更长。

EcNL-DOPA2产生的左旋多巴可以穿过血脑屏障，转化为多巴胺，联合苄丝肼治疗小鼠时，在第8和16小时时显著提高纹状体多巴胺水平，化药左旋多巴联合苄丝肼仅在8小时时具有此效果。 

接下来，研究人员在健康小鼠和两种帕金森病小鼠中验证了EcNL-DOPA2的治疗效果。首先在健康小鼠中，EcNL-DOPA2能够稳定定植、提升纹状体多巴胺水平，且未引发过度兴奋或运动障碍。

在遗传性和神经毒素诱导的两种帕金森病小鼠中，每天两次口服EcNL-DOPA2（10¹⁰ CFU）联合苄丝肼，也成功稳定定植，血浆左旋多巴水平在12小时后仍维持稳定，化药左旋多巴则表现出快速下降。二者均能提升纹状体多巴胺水平，但化药左旋多巴伴随左旋多巴过度积累，EcNL-DOPA2则没有这种现象。

EcNL-DOPA2显著改善了小鼠的运动障碍，相比化药左旋多巴，在平衡性测试中表现更好，避免了脉冲式给药引发的过度兴奋行为。此外，小鼠的抑郁样行为也显著减少。

安全性方面，EcNL-DOPA2无显著毒性，无促炎反应和器官损伤，血液生化指标维持正常，肠道菌群多样性未发生改变，条件致病菌粪肠球菌丰度下降，肠道功能有轻微改善。

最后，研究人员在健康的比格犬中验证了EcNL-DOPA2的药代动力学和安全性，犬类相比小鼠更加贴近人类的体内药物代谢模式。总体来看，EcNL-DOPA2没有引起血液生化指标、胃肠功能、心脏和肠道菌群的不良变化，支持其向临床试验的转化。

综上所述，这项研究填补了此前未尝试过的，针对帕金森病的非侵入式、持续性左旋多巴脑部递送、工程化活体生物治疗。研究构建的可调节的工程化EcN可在体内持续合成并释放左旋多巴，避免传统治疗中的脉冲式波动，在动物模型中具有良好的疗效和安全性，有望成为一种安全、广泛可实施且持续性的帕金森病治疗替代方案。

参考文献：

[1] Piyush Padhi, Ahmed Abdalla, Benjamin Schneider, et al. Bioengineered gut bacterium synthesizing levodopa alleviates motor deficits in models of Parkinson’s disease[J]. Cell Host & Microbe. 2025. DOI: 10.1016/j.chom.2025.10.005