《自然·子刊》：捉住口腔“促癌菌”的尾巴！港中文于君团队发现，特定口腔微生物会通过MDSC介导PD-1治疗耐药，促进结直肠癌进展

近期，香港中文大学于君团队在《自然·微生物学》杂志发表论文，研究者们发现，厌氧消化链球菌会介导对PD-1抑制剂的耐药，并促进结直肠癌（CRC）的进展。

厌氧消化链球菌的反派角色扮演得相当敬业，它一手吸引髓源性抑制细胞（MDSC）进入肿瘤，另一手还能直接激活MDSC的免疫抑制活性，可谓将坏人贯彻到底。

好在，研究者们也厘清了背后的分子机制，通过靶向治疗可以逆转厌氧消化链球菌导致的免疫治疗耐药。

早在2017年，于君团队就已经发现厌氧消化链球菌在结直肠癌发生中有作用。在结直肠癌患者的粪便中，厌氧消化链球菌的丰度显著更高，暴露于厌氧消化链球菌的结肠细胞增殖水平也会增加。

研究者怀疑，厌氧消化链球菌不会这么简单，提到肿瘤就绕不开免疫，厌氧消化链球菌说不准也会干预抗肿瘤免疫。

为了搞清楚厌氧消化链球菌在结直肠癌发生中的作用，研究者给结直肠癌模式小鼠灌胃，发现口服了厌氧消化链球菌的小鼠（PA）肿瘤发生率和肿瘤负荷都显著增加。

对免疫细胞的分析则显示，PA小鼠结肠中MDSC显著增加，而IFN-γCD4/8+T细胞减少。

显然，厌氧消化链球菌通过招募MDSC和减少功能性T细胞浸润营造了有利于结直肠癌的免疫抑制微环境。

厌氧消化链球菌营造了免疫抑制微环境

这样的环境自然也不利于抗PD-1治疗发挥效果。当厌氧消化链球菌存在，抗PD-1抗体几乎发挥不了抗肿瘤作用，但如果使用抗Ly6G抗体耗竭MDSC，抗PD-1抗体就又能大展神威了。

厌氧消化链球菌通过MDSC抵消抗PD-1抗体的抗肿瘤效果

MDSC主要靠肿瘤细胞分泌的趋化因子驱动。研究者分析了PA小鼠中的相关因子表达，检测到CXCL1上调最为显著。

厌氧消化链球菌可与CRC的整合素α2β1相互作用，通过激活NF-κB促进CXCL1分泌，后者与MDSC上的CXCR2相互作用，促进MDSC迁移。

与此同时，厌氧消化链球菌还能直接激活MDSC功能。这是通过分泌lytc_22蛋白，激活MDSC的Slamf4受体实现的。

最后，研究者靶向整合素α2β1或Slamf4受体，成功逆转了厌氧消化链球菌诱导的抗PD-1治疗耐药。（其实奇点糕在想为何不试试抗生素）

不知道厌氧消化链球菌导致的免疫治疗耐药在实际临床中占比有多少呢？或许会有不少人从这项研究中获益。