Nat Cancer：揭示黑色素瘤细胞躲避氧化性压力从而发生转移背后的分子机制

含硒半胱氨酸的蛋白质在机体氧化还原稳态中扮演着核心角色。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Selenocysteine tRNA methylation promotes oxidative stress resistance in melanoma metastasis”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种能保护皮肤癌细胞免于氧化性压力从而帮其扩散的特殊防御机制，文章中，研究人员发现了一种新型药物靶点或能帮助开发抵御这种致死性转移性皮肤癌的新型疗法。

当癌细胞在机体重要器官上定植时，其就会进入到敌对领土（hostile territory），从而使其难以转移，比如，黑色素瘤细胞就会在血液和远端部位经历高水平的氧化性压力，从而在大多数转移性细胞形成新的肿瘤之前杀死它们，那么到底什么样的机制能促使癌细胞逃脱这种氧化性压力的影响效应从而发生扩散呢？

这篇研究报告中，研究人员描述了一种特殊机制，其或能允许转移性黑色素瘤细胞承受这种压力，尽管机体中的蛋白质通常是由20种常见的氨基酸构成，但研究人员识别出了一种名为FTSJ1的特殊酶类，其能化学性地标记仅携带第21种氨基酸—硒半胱氨酸（selenocysteine）的tRNA，这种称之为甲基化的修饰过程就会促使癌细胞产生含硒半胱氨酸的蛋白质从而应对氧化性压力的影响。

研究者Elena Piskounova教授说道，我们深入研究了硒半胱氨酸蛋白质组装的独特生物学特性，结果发现了一种在黑色素瘤转移过程中扮演重要角色的过程，缺失FTSJ1酶的黑色素瘤细胞对于损伤性的氧化性压力非常敏感，因此，开发能靶向作用FTSJ1的疗法或能帮助机体有效预防或治疗黑色素瘤的转移。这项最新研究基础研究者Piskounova此前进行的研究，此前他们研究发现氧化性压力或能抑制黑色素瘤的转移，然而，这项研究中，研究人员指出，一些转移性细胞中或许含有高水平FTSJ1，从而就能增加硒半胱氨酸的产生以及这些细胞发生转移的可能性。

FTSJ1是tRNASec上Um34修饰的必要和充分条件

很明显，转移性癌细胞并不依赖于遗传突变，但却依赖于可逆转的表观遗传学、代谢或其它过程，这些过程能促使细胞适应不断变化的条件。通过在实验室中培育黑色素瘤细胞和动物模型，研究人员发现，敲除FTSJ1或能关闭这种防御性机制，并促使黑色素瘤细胞对氧化性压力变得更加易感，的确，FTSJ1对于促进黑色素瘤动物模型中癌细胞的转移非常重要。相关研究结果表明，靶向作用FTSJ1的疗法或能预防或治疗黑色素瘤的转移，且对正常组织所产生的副作用较少，因为FTSJ1仅会在早期大脑发育期间需要。美国癌症协会数据显示，阻断转移非常重要，因为黑色素瘤在扩散之前被发现并进行治疗的患者的5年生存率往往会超过99%，但一旦癌症扩散到其它器官，患者的5年生存率就会降低到35%。

目前研究者Piskouvnova及其同事正在研究开发能抑制FTSJ1的小分子，他们还想在胰腺癌细胞中重复这些研究，从而确定是否相同的机制也能控制其它类型癌症的转移。科学家们通常会忽视硒半胱氨酸的蛋白生物学特征，因此发现其在临床上重要的转移过程中扮演着关键角色，让研究人员非常兴奋。综上，本文研究结果揭示了tRNA含硒半胱氨酸蛋白质的特殊修饰在氧化性压力抵抗中的作用，同时强调了FTSJ1或能作为转移性疾病特殊的潜在治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nease, L.A., Church, K.P., Delclaux, I. et al. Selenocysteine tRNA methylation promotes oxidative stress resistance in melanoma metastasis. Nat Cancer (2024). doi：10.1038/s43018-024-00844-8