JEM：血液干细胞的突变或会加速机体结肠癌的进展

克隆性造血作用（CH，Clonal hematopoiesis）被定义为在没有被诊断为血液恶性肿瘤时所出现的突变的造血干细胞克隆扩增，包括结肠癌在内的实体瘤患者机体中克隆性造血的出现往往与患者较短的生存期有关。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Hematopoietic-specific heterozygous loss of Dnmt3a exacerbates colitis-associated colon cancer”的研究报告中，来自佛罗里达大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了血液系统中常见的年龄相关的改变是如何促使特定的结肠癌生长地更快的。相关研究结果表明，这些影响效应或能被治疗性地靶向作用来减少肿瘤的生长并改善患者的生存情况。

随着机体年龄增长，存在于骨髓中且会产生机体中所有不同血液细胞的造血干细胞就会在其DNA中逐渐获得突变，其中大部分的突变并没有任何影响效应，但有些却会增强特定干细胞生存和增殖的能力，从而导致大量血液细胞携带相同的突变；这种现象名为克隆性造血，且会在大约10%-20%的老年人机体中出现，且与其患血液癌症的风险增加直接相关，但克隆性造血在血液系统外的许多类型癌症患者中也更为常见，且与肿瘤的快速进展以及生存时间更短直接相关。

血液干细胞的突变或会加速机体结肠癌的进展。

图片来源：Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20230011

研究者Olga A. Guryanova说道，然而，克隆性造血的存在是否会引起不相关实体瘤的侵袭性表型，目前我们并不清楚。于是研究人员决定开始调查克隆性造血在结肠炎相关的结肠癌（CAC）中所扮演的关键角色，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎性肠病是众所周知的结肠癌风险因素，而且克隆性造血在炎性肠病和结肠癌患者中更为普遍。于是研究人员通过将缺失一个Dnmt3a基因拷贝的血液干细胞移植到小鼠体内制造出了克隆性造血的小鼠，Dnmt3a基因是在克隆性造血患者机体中经常发生突变的基因，随后研究人员利用能诱导CAC发生的药物来治疗小鼠，结果发现，在克隆性造血小鼠体内CAC会发生地更为频繁且会导致肿瘤尺寸更大，组织病理学更差。

研究者Guryanova及其同事确定，克隆性造血促进CAC发生的其中一种方式就是通过增加血管的数量，从而为肠道肿瘤供给其生长所需的营养物质和氧气；通过利用阿西替尼（axitinib，FDA批准的一种用于治疗晚期肾癌的药物）来阻断这些额外血管的形成，或许就能抑制克隆性造血小鼠机体中CAC肿瘤的生长，相比之下，阿西替尼对没有克隆性造血的小鼠机体中CAC肿瘤的生长几乎没有影响。研究者Guryanova说道，我们的研究结果表明，骨髓干细胞中的Dnmt3a基因能通过多种机制对CAC的发生会产生深远的影响，其中一些机制或能作为治疗性靶点，本文研究首次巩固了克隆性造血和实体瘤严重性之间的关联，并确定了潜在的治疗性策略。

综上，本文研究结果为造血性改变对结肠癌发生的非肿瘤细胞自主效应提供了概念上的新见解，并有望确定潜在的治疗性策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yang Feng，Qingchen Yuan，Rachel C. Newsome, et al. Hematopoietic-specific heterozygous loss of Dnmt3a exacerbates colitis-associated colon cancer, Journal of Experimental Medicine (2023). DOI: 10.1084/jem.20230011