PNAS：染色体也靠“清道夫”，广州医科大学焦仁杰等发现泛素系统是凝聚总开关

高度有序的染色体结构的建立对于真核细胞分裂过程中准确的染色体分离和遗传信息忠实的代际传递至关重要。染色体组织超出了单纯的物理压缩，它由动态的、多层的染色质重塑驱动。染色质的空间排列直接影响转录可及性，将三维基因组组织确立为决定细胞身份和功能的关键表观遗传机制。

这些过程的破坏可能导致染色体错误分离和非整倍性，作为体细胞中肿瘤发生的潜在驱动因素和生殖系背景下的生殖缺陷。因此，破译染色体组织的机制对于推进作者对基本生物学和病理学问题的理解至关重要。

染色体被组织成沿蛋白质轴锚定的染色质环阵列，这一结构原则在跨物种的有丝分裂和减数分裂中都是保守的。两种结构维持复合物（SMC）黏连蛋白和凝缩蛋白作为染色体组织的主要驱动因素，尽管它们通过不同的机制运作。

黏连蛋白通过对称的DNA环挤出过程促进染色质折叠成环和拓扑关联结构域，从而建立高阶染色体组织。相反，凝缩蛋白通过不对称环挤出机制驱动大规模染色体凝缩。许多控制黏连蛋白加载、维持和去除的调节因子已被表征。相比之下，控制凝缩蛋白动力学并因此控制染色体组织的调节机制仍知之甚少。

图1.Ufd4p是确保正确减数分裂重组和染色体组织所必需的（摘自PNAS）

减数分裂构成了一种专门的细胞分裂程序，进化出高度有序的多组分染色体结构以实现染色体单倍化和遗传重组，并为研究染色体组织提供了强大的框架。在减数分裂期间，染色质环径向延伸，沿染色体轴形成有序阵列。随后，同源物经历配对和联会以组装联会复合体（SC），其提供支持重组并确保基因组稳定性和遗传多样性的结构支架。因此，这种复杂空间结构的建立必须被精确协调。

几个促成减数分裂染色体组织的因子已被鉴定。减数分裂期间黏连蛋白的破坏导致较短的染色体轴，而凝缩蛋白的扰动相反导致较长的轴。作者先前的工作进一步证明，黏连蛋白维持因子Pds5p在酵母中以剂量依赖性方式作为轴长度的关键调节因子。此外，酵母NuA4组蛋白乙酰转移酶催化亚基Esa1p促进组蛋白4乙酰化以确保适当的染色体组装。然而，控制染色体组织的分子机制和更广泛的调节网络仍然难以捉摸。

泛素–蛋白酶体系统（UPS），真核细胞中蛋白质稳态的核心调节因子，最近已成为染色体组织的一个关键层面。在减数分裂期间，泛素–蛋白酶体机制的组分定位到染色体轴，并且在酵母和小鼠中都是适当的染色体组装和减数分裂进展所必需的。几个UPS组分已被牵涉到染色体组织中。

泛素E3连接酶RNF20/Bre1p在酵母和小鼠减数分裂期间通过介导H2B泛素化来控制染色质松弛。一条染色体偶联的泛素–蛋白酶体途径还促进HORMA结构域蛋白HIM-3的轴向募集，从而维持秀丽隐杆线虫中减数分裂染色体轴的结构完整性。作者先前的研究进一步证明，蛋白酶体通过黏连蛋白维持因子Pds5p被募集到染色体轴，以在酵母减数分裂期间塑造全局泛素化景观并组织高阶染色体结构。

这些发现确立了UPS作为染色体结构中的调节层。进一步的研究表明，泛素E3连接酶Ufd4p可能参与UPS介导的染色体调节。然而，Ufd4p在染色体组织中的确切调节功能和机制仍然难以捉摸。

在本研究中，作者提供了对Ufd4p作用的全面剖析，将其确立为减数分裂和有丝分裂中染色体组织的关键调节因子。作者表明，Ufd4p耗竭导致减数分裂染色体轴变长，并且由于染色体凝缩受损而增加了CO数目。在机制上，Ufd4p介导Sum1p的UPS依赖性降解，Sum1p是Sum1p-Hst1p-Rfm1p组蛋白脱乙酰酶复合物的亚基，从而调节H4K5ac状态。Ufd4p耗竭时H4K5ac受损下调凝缩蛋白亚基转录，导致染色体轴变长。

值得注意的是，这一机制在有丝分裂中也是保守的。此外，Ufd4p的哺乳动物同源物TRIP12的表达有效地挽救了两种细胞分裂期间染色体凝缩的缺陷，表明了一种进化上保守的机制。总之，作者的工作鉴定Ufd4p为染色体组织的关键调节因子，并揭示了一种控制凝缩蛋白动力学和适当染色体组织的进化上保守的机制。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2617741123