GUT：首次全面解析胰腺癌相关标志物的动态变化！

胰腺癌因发病隐匿、进展迅速、治疗效果差总是令人不寒而栗，而且近年来，中国的发病率和死亡率仍在逐步上升[1]。

其中占胰腺癌90%的胰腺导管腺癌（PDAC），因很难被早期发现导致预后极差，患者的五年生存率不足5-10%[2]。约八成的PDAC患者在初次确诊时就已是中晚期，近乎被宣判“死刑”（即存在不可切除性或转移性病灶而失去根治性手术机会）。但若在I期就能及时发现并加以治疗，五年生存率便会显著提升到73.3%[3]，那可真是天壤之别。

所以能精确筛查早期胰腺癌的检测手段就显得尤为重要，只有赢得与时间的比赛，才有机会战胜PDAC。

近日，牛津大学Julia Hippisley-Cox教授团队首次将关于广泛生化标志物与PDAC风险时间趋势的研究结果在著名期刊Gut上发表。

他们发现PDAC的风险随糖化血红蛋白（HbA1c）、肝脏标志物、白细胞和血小板的升高而增加。其中肝脏标志物、白细胞和血小板约在PDAC发病前1年发生单相升高，在5年时间趋势分析中，身体质量指数（BMI）在PDAC发病前呈双相下降而HbA1c呈双相升高。另外PDAC的风险与BMI和血红蛋白（Hb）均呈U型关系[4]。

研究团队将这些风险因素与时间变化特征相结合，旨在为高危PDAC人群提出早期警报，使进一步精准化影像学检查和及时诊断成为可能。

论文首页截图

在临床上，薄层增强CT虽常用于胰腺癌术前诊断及分期，但由于胰腺炎和胰腺囊肿等良性病变的干扰，早筛适用性不高[5]。另外超声内镜引导下胰腺细针穿刺活检术（EUS-FNA）的操作相对复杂，当用于早筛时反而准确度较差，只有58%[6]。再加上成本-效益方面的考量，CT和EUS-FNA都无法成为合适的胰腺癌早筛工具。

另外血清标志物糖类抗原19-9（CA19-9）对早期胰腺癌的预测作用也非常有限，特异性只有72-86%，灵敏性仅有79-81%[7-8]。

所以多年来，众多科学家一直都在非侵入性胰腺癌早筛领域深耕细作，未曾停歇。就拿今年来说：有利用特别的肠道微生物与CA19-9结合检测，就可以识别出不同时期的胰腺癌，准确度达到94%[9]。还有一些科学家利用细胞外囊泡生物标记物可检测出95.5%的I期胰腺癌[10]。另外霍普金斯大学团队在筛查范围和检测手段上再上创新，对高危人群进行重新定义并利用超声内镜和磁共振胰胆管成像技术就能够筛查出77.8%的I期胰腺癌患者[3]。

然而，以上研究入组人群数量有限，最关键的是并没有将PDAC风险与时间变化特征进行结合探讨。正所谓罗马城不是一天建成的，PDAC也不是一日生成的，其在体内的发展过程非常值得关注。如果能够找出重要风险因素（如慢性胰腺炎、既往癌症、2型糖尿病（T2DM）、肥胖、吸烟和使用抗糖尿病药物病史[2]）在PDAC发生过程中与时间的变化规律或许就是改变胰腺癌早筛格局的关键[11-13]。

所以研究团队在推测危险因素的时间变化特征能协助诊断早期PDAC的前提下，采取具有代表性的庞大初级保健常规收集数据库，开展了基于人群的巢式病例对照研究，以评估BMI、血液标记物、患病和用药情况与PDAC风险之间的时间变化特征相关性，以期精准识别PDAC高危人群，使筛查获益最大化。

研究一共纳入了289356 名参与者，包括28137 名PDAC病例和261219 名匹配对照。在PDAC病例中，所有T2DM的发生率约为对照组的两倍（分别为24.6%和12.6%），PDAC发病五年前的新发T2DM约为对照组的4倍（分别为9.7%和2.5%），由此也可揭示新发T2DM是PDAC的重要危险因素和发病先兆，与早前研究保持一致[2]。

具体来说，研究团队首先探讨了BMI和血液标记物的时间变化特征。在5年时间趋势分析中，PDAC的风险随HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板的升高随之增加，并与BMI和Hb均呈U型关系，较高和较低BMI和Hb都与PDAC风险升高有关。值得一提的是较低BMI可能与临床不明显的PDAC造成体重减轻相关，另外Hb水平在PDAC发病前9个月迅速下降。

在所有PDAC病例中（无论是否有T2DM和何时新发T2DM），BMI呈双相下降，而在对照组中则没有，HbA1c呈双相升高，这种双相变化均体现在发病2-3年前的平缓变化，在1-2年前的迅速变化。肝功能标志物(ALT、AST、GGT、胆红素)和白细胞、血小板在PDAC发病前9个月单相快速增加，这一变化在对照组中也没有发现。以上结果给临床诊断工作带来了新的明确启示。

其次在疾病方面，与PDAC风险增加显著相关的有：近期发病（3年内）的胰腺囊肿、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、T2DM、静脉血栓栓塞性疾病（VTE）、腹腔疾病（乳糜泻）、前期糖尿病、前列腺癌和长期存在（3年以上）的胰腺囊肿、慢性胰腺炎、急性胰腺炎、T2DM、VTE、卵巢癌和乳腺癌。

除了证实先前已知的胰腺囊肿、胰腺炎、T2DM、VTE、乳糜泻和乳腺癌对PDAC风险的关系外，研究团队还首次在人群中发现PDAC与BRCA相关癌症（卵巢癌和前列腺癌）的关联。

最后在药物使用方面，与PDAC的风险增加显著性相关的有：近期开始的降糖治疗（胰岛素、磺脲、二甲双胍、SGLT-2抑制剂、dpp4抑制剂）和酸调节治疗（质子泵抑制剂、H2受体阻抗剂）和长期使用的胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物和质子泵抑制剂。

另外敏感性分析显示，在小于60岁的较年轻人群中，危险因素与PDAC的相关性更强，特别是新发的胰腺囊肿、胰腺炎、卵巢癌和VTE。

综上所述，经过广泛测试PDAC病例和对照组之间的生化标记物，研究团队给了临床真实世界非常重要的启示：将BMI和HbA1c随时间的双相变化，肝脏标志物和白细胞、血小板的单相变化，以及近期发病的胰腺囊肿、胰腺炎、T2DM和降糖、酸调节治疗史相结合，整合到风险预测工具当中，或许就能在PDAC发病3-5年前有效筛选出高风险人群，并且经济性良好、时间间隔可控。

当然本研究也存在一些局限性（观察性研究都可能会有的啦！）：在有些数据模型中的个体系数并没有给出因果解释；而且容易受到未记录的变量（比如之前饮酒及吸烟情况)的影响；对于更广泛的糖尿病前期人群中可能诊断不足；也未使用病例-对照设计来评估暴露的潜在时间变化趋势等。

但瑕不掩瑜，本研究首次通过二元暴露率-结果相关性将PDAC风险因素按时间趋势分层，为未来识别PDAC风险的研究提供了非常可靠的数据基础。另外本研究还解决了一直困扰PDAC早筛的成本-效益问题，毕竟在普通人群中的PADC发病率较低，使用影像学手段对无症状的高危人群进行大范围筛查不仅成本高、效率低，而且无法确定筛查的最佳时间和合理间隔。

非侵入性地及早诊断PDAC是提高治疗预后的核心关键，越早（能够在3年甚至5年前就触发警报）发现PDAC并及时干预治疗，就越能显著延长患者的生存期和提高生活质量，当然就能拯救更多患者的生命。“胰”早不“胰”迟，此言非虚也。

参考文献：

1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132. doi:10.3322/caac.21338.

2. Mizrahi JD, Surana R, Valle JW, Shroff RT. Pancreatic cancer. Lancet. 2020;395(10242):2008-2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30974-0.

3. Dbouk M, Katona BW, Brand RE, et al. The Multicenter Cancer of Pancreas Screening Study: Impact on Stage and Survival [published online ahead of print, 2022 Jun 15]. J Clin Oncol. 2022;JCO2200298. doi:10.1200/JCO.22.00298.

4. Tan PS, Garriga C, Clift A, et al. Temporality of body mass index, blood tests, comorbidities and medication use as early markers for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): a nested case-control study [published online ahead of print, 2022 Jun 27]. Gut. 2022;gutjnl-2021-326522. doi:10.1136/gutjnl-2021-326522.

5. Krishna SG, Rao BB, Ugbarugba E, et al. Diagnostic performance of endoscopic ultrasound for detection of pancreatic malignancy following an indeterminate multidetector CT scan: a systemic review and meta-analysis. Surg Endosc. 2017;31(11):4558-4567. doi:10.1007/s00464-017-5516-y.

6. Zhang L, Pleskow DK, Turzhitsky V, et al. Light scattering spectroscopy identifies the malignant potential of pancreatic cysts during endoscopy. Nat Biomed Eng. 2017;1:0040. doi:10.1038/s41551-017-0040.

7. Groot VP, Gemenetzis G, Blair AB, et al. Defining and Predicting Early Recurrence in 957 Patients With Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Ann Surg. 2019;269(6):1154-1162. doi:10.1097/SLA.0000000000002734.

8. Kim J, Bamlet WR, Oberg AL, et al. Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers. Sci Transl Med. 2017;9(398):eaah5583. doi:10.1126/scitranslmed.aah5583.

9. Kartal E, Schmidt TSB, Molina-Montes E, et al. A faecal microbiota signature with high specificity for pancreatic cancer. Gut. 2022;71(7):1359-1372. doi:10.1136/gutjnl-2021-324755.

10. Hinestrosa JP, Kurzrock R, Lewis JM, et al. Early-stage multi-cancer detection using an extracellular vesicle protein-based blood test. Commun Med (Lond). 2022;2:29. Published 2022 Mar 17. doi:10.1038/s43856-022-00088-6.

11. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, et al. Diabetes, Pancreatogenic Diabetes, and Pancreatic Cancer. Diabetes. 2017;66(5):1103-1110. doi:10.2337/db16-1477.

12. Hippisley-Cox J, Coupland C. Development and validation of risk prediction algorithms to estimate future risk of common cancers in men and women: prospective cohort study. BMJ Open. 2015;5(3):e007825. Published 2015 Mar 17. doi:10.1136/bmjopen-2015-007825.

13. Ogawa Y, Tanaka M, Inoue K, et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer. 2002;94(9):2344-2349. doi:10.1002/cncr.10493.