Nat Chem Biol：科学家有望重新思考并利用蛋白抑制剂方法来作为新型癌症疗法

如今，科学家提出的一种主要的药理学假设就是，降低促进疾病发生的蛋白质的水平通常被认为是有益的，比如，抑制转移性激活子BACH1被认为会减少癌症的转移，而检测诸如这种假设需要在精确调整促进疾病蛋白水平的同时测定疾病表型的方法。近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Nonmonotone invasion landscape by noise-aware control of metastasis activator levels”的研究报告中，来自石溪大学等机构的科学家们通过研究提出了一种新方法，其或能帮助他们调高或调低细胞内特定转移性蛋白抑制子BACH1的水平，这或许就能为癌症研究提供一种新途径，从而帮助重新评估蛋白抑制剂在治疗疾病上的有效性。文章中，研究人员利用一种基因回路来调整BACH1的水平，这种特殊的基因回路被安置在人类乳腺转移细胞中。

生物医学依赖于蛋白质抑制剂的使用，这是基于一种假设，即降低促疾病发生蛋白的水平或活性通常在治疗癌症时被认为是有益的。研究者认为，当涉及到产生促癌蛋白的癌基因时，在癌细胞内通过“仅消除”的方式来进行操控（最常见的方法）并不一定是开发抗癌疗法的最佳方式。研究者发现，在诸如肺癌和乳腺癌等多种形式的转移性癌症中高度表达的BACH1或许也会作为培养中的三阴性乳腺癌癌细胞侵袭的激活子或抑制子。

为此，研究人员开发了两步技术“管路”来产生一种“着陆垫”（landing pad），其中BACH1或其它基因都能被安全引入到任何人类细胞系中，就好像一扇能使用正确的钥匙打开的门一样，随后研究人员使用了包括CRISPR技术在内的多种方法来遗传操控细胞并产生完成第一步的“着陆垫”；第二步主要涉及开发合成性的基因回路来控制蛋白质的水平，这些回路就能促使他们采用一种“调光开关”来控制被置于癌细胞内的BACH1的水平或比例。

科学家有望重新思考并利用蛋白抑制剂方法来作为新型癌症疗法。

图片来源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01344-z

研究者Balazsi说道，我们可以将这项工作想象为一种照明开关，然而这一开关并不仅仅是在“开”或“关”的情况下工作，而是具有复杂的调光能力；尽管大多数涉及BACH1或其它促癌蛋白的研究方法都会打开（激活）或关闭（抑制）灯的开关，但我们拥有一种可微调的调光器，这样就能通过登录平台来将转移性激活子的水平调整到中间的百分比。当在检测癌细胞侵袭模型中的BACH1时让研究人员惊讶的是，降低该蛋白的水平并不总是会癌细胞的转移过程，而增加该蛋白的水平也并不总是会增加癌细胞的侵袭。

研究者在文章中写道，出乎意料的是，随着他们提高BACH1的水平，工程化的MDA-MB-231人类乳腺癌转移细胞会变得更多，然后会更少且更具侵袭性，而这与原始的BACH1的无关。BACH1的表达会在侵袭性的细胞中发生转变，而且BACH1转录靶标的表达也证实了BACH1的非单调表型和调节效应，因此，对BACH1的化学抑制或许会对癌细胞的侵袭产生不必要的影响。研究者还发现，将BACH1部分调整到一个中间水平（即调光器的中间位置）实际上会抑制癌细胞的侵袭过程，就好像在推搞调光器旋钮的同事，灯光不会变得那么明亮一样。

研究者认为，当涉及到似乎能推动癌症进展的转移和蛋白时，我们的研究发现似乎会提供一个警示故事，也就是说，我们需要仔细研究这些蛋白和基因以及其在癌症发生过程中扮演的确切作用；很有可能在某些情况下，研究人员需要对其抑制从而来治疗癌症；但在某些情况下，根据其原始水平，研究人员似乎需要增加其水平，甚至两者都需要，然而研究人员或许还需要进行更多的调查来帮助确定任何结论性的东西。

综上，本文研究结果表明，通过应用一种BACH1降解剂或许就能降低或不必要地增加依赖于原始水平BACH1的乳腺癌细胞的侵袭，相关研究结果强调了通过调节蛋白质水平来描述基因疾病效应特征的重要性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wan, Y., Cohen, J., Szenk, M. et al. Nonmonotone invasion landscape by noise-aware control of metastasis activator levels. Nat Chem Biol (2023). doi：10.1038/s41589-023-01344-z