Cell：人类蛋白质组学研究绘制了13个器官的衰老特征

在一项新的研究中，由中国科学院领导的多机构研究团队构建了人类13个器官的蛋白质组衰老图谱，揭示了组织特异性衰老时钟、转录组-蛋白质组解耦现象，以及可能加速系统性衰退的分泌蛋白。

器官特异性衰老与退化驱动慢性疾病易感性。既往研究主要聚焦于血浆蛋白或DNA甲基化谱，尚未有研究系统绘制不同组织中蛋白质质量控制恶化模式，也未鉴定出器官特异性生物学年龄标志物。

在这项研究中，研究人员设计了多组织蛋白质组分析方案，绘制了跨越成年人五个十年生命周期的器官水平蛋白质动态变化与衰老相关生物标志物，构建了人类衰老的纵向蛋白质组图谱。

研究方法

研究对76名14至68岁个体的516份组织标本和血浆样本，采用高分辨率质谱分析和并行转录组检测进行 profiling。对心血管、消化、免疫、内分泌、呼吸、皮肤和肌肉骨骼系统中的超过12,700种蛋白质进行了定量分析。亚细胞定位显示细胞内蛋白占主导地位，特别是细胞核和线粒体中的蛋白。跨器官比较鉴定出组织富集特征和参与基本细胞功能的通用蛋白。

关键发现

（1）mRNA-蛋白质相关性丧失：所有组织均观察到年龄相关的mRNA-蛋白质相关性丧失，尤其在脾脏、淋巴结和肌肉中显著。蛋白质合成、折叠和降解机制（包括核糖体亚基和伴侣蛋白）呈现并行下降。

（2）淀粉样蛋白积累：SAA1和SAA2等淀粉样蛋白与免疫球蛋白和补体因子共同积累，形成作者描述的衰老组织内"淀粉样蛋白-免疫球蛋白-补体轴"。这三元组 exemplify 错误折叠淀粉样蛋白沉积如何触发免疫复合物激活和补体驱动炎症，将细胞内质量控制崩溃与组织层面问题相联系。

（3）差异表达蛋白模块：通过年龄轨迹和组织分布将差异表达蛋白（DEPs）分组。包括血清淀粉样P组分（SAP）在内的29种蛋白在至少六个组织中持续上升；另一组31种蛋白（如PRPF4）呈现一致下降。组织学分析证实SAP在多个器官中积累。功能实验显示SAP触发人主动脉内皮细胞的衰老和炎症。

（4）组织特异性蛋白质组时钟：研究人员使用弹性网络回归构建组织特异性蛋白质组时钟。预测性能达到Spearman相关系数0.74至0.95。金属蛋白酶抑制剂TIMP3出现在九个不同时钟中。中年衰老拐点出现在45至55岁之间，其中主动脉显示最持续的変化。

（5）分泌蛋白分析：鉴定出年龄响应因子的独特模块。趋化因子CXCL12在九个组织中积累并与已知衰老相关分泌表型（SASP）基因匹配。组织水平配体-受体图谱显示主动脉、脾脏和肾上腺与其他器官保持广泛交叉对话，这些交互随年龄增长而加强，并由趋化因子和黏附分子介导。

（6）系统衰老机制：血浆蛋白的配体-受体分析确定24对衰老通信对，表明主动脉是系统衰老的中心启动器（作者称为"衰老枢纽"）。其中GAS6在血浆和主动脉中随年龄增长而增加，并与TAM家族受体相互作用。在人内皮细胞和平滑肌细胞中，GAS6诱导衰老标志物、升高IL-6、损害血管生成能力并促进免疫细胞黏附。中年小鼠静脉注射GAS6引发血管功能障碍、组织炎症和身体机能下降。

（7）血浆-组织关联：211种蛋白在血浆和至少一个组织中呈现并行增加；包括HARS1和CCT5在内的另一组蛋白在两个区室中均随年龄下降。研究人员在人内皮细胞中测试了七种上调血浆蛋白，发现GPNMB、COMP、HTRA1、SLPI、IGFBP7、NEGR1和NOTCH3均能诱导衰老标志、炎症信号、迁移受损和血管生成缺陷。小鼠给予GPNMB会降低运动性能、增加血管炎症并诱导多组织退化。

这项研究还观察到广泛存在的表观遗传不稳定性、线粒体功能的协调性下降、关键蛋白复合物的重塑，以及起源于肾上腺的早发性衰老信号。

结论

血管组织既作为衰老信号的早期传感器，也作为其传输器。衰老血管分泌的蛋白可能放大全身的衰老活动。GAS6和GPNMB等血液源性因子作为器官间衰老的分子媒介发挥作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yingjie Ding et al, Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.047.