Cell Stem Cell：肝间质细胞与肝导管上皮细胞之间的接触数量控制肝脏再生

2021年8月4日讯/生物谷BIOON/---从亚里士多德时代起，人们就已知道人类的肝脏是身体所有器官中再生能力最强的，甚至能够在切掉70%后再生出来，这使得活体移植成为可能。尽管肝脏在受伤后会完全再生，但调节如何激活或停止这一过程以及何时终止再生的机制仍然未知。

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG）、英国剑桥大学格登研究所和剑桥大学生物化学系的研究人员发现，一种调节性细胞类型---间质细胞（mesenchymal cell）---可以激活或停止肝脏再生。间质细胞通过它们与再生性细胞（肝导管上皮细胞）建立的接触数量来实现这一目的。这项研究表明，这种再生过程中可能引起癌症或慢性肝病的错误，是由两种细胞群体之间错误的接触造成的。相关研究结果于2021年8月2日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation”。论文通讯作者为Meritxell Huch博士。

成体肝细胞触发这种再生反应的分子机制在很大程度上仍然未知。欧洲约有2900万人患有慢性肝病，如肝硬化或肝癌。它们是发病和死亡的主要原因，全世界每年约有200万人因肝病而死亡。目前，还没有治愈方法，肝脏移植是治疗肝功能衰竭的唯一方法。因此，科学家们正在探索新的方法，以触发肝脏的再生能力，作为恢复肝脏功能的替代方法。

开发微型肝脏（mini-liver）

这些作者研究成体肝脏再生的生物学原理。2013年，Huch与荷兰胡布勒支研究所的Hans Clevers教授一起开发了第一个肝脏类器官---在实验室的培养皿中由小鼠肝细胞生成的微型肝脏组织。他们甚至成功地将这种类器官移植到小鼠体内，使其能够发挥肝脏功能。2015年，他们成功地利用这种肝脏类器官技术从人类肝脏活检中培养出人类肝脏，2017年，他们从人类肝癌中开发了一种类似的系统。Huch实验室在2019年之前一直位于剑桥大学格登研究所，在此之后搬到了马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所。

令人惊讶的、令人兴奋的观察

成体肝脏的两个主要功能细胞是肝实质细胞（hepatocyte）和肝导管上皮细胞，前者执行肝脏的许多功能，后者形成将胆汁输送到肠道的微小导管网络。这两种细胞与其他的支持细胞，如血管或间质细胞一起工作。在构建肝脏类器官时，这些作者一开始只使用了肝导管上皮细胞。为了改进这种模型，使其与真实的肝脏更加相似，博士生Lucía Cordero-Espinoza和博士后研究员Anna Dowbaj计划建立一种更复杂的肝脏类器官，更好地模拟成体肝脏组织的细胞相互作用和结构。为此，他们添加了肝间质细胞---结缔组织中的一种调节性细胞，支持胆管的管状结构。Dowbaj说，“我们把肝间质细胞放在培养皿中由肝导管上皮细胞组成的类器官旁边，观察到它们没有像在天然的肝脏组织中那样相互接触或连接。”

图片来自Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.002。

这些作者联系了剑桥大学的Florian Hollfelder，他知道一种能够将这些细胞结合在微小的凝胶中使它们能够相遇并建立联系的方法。Anna继续说，“我们很高兴看到我们新的和更复杂的类器官是如何在培养皿中重现肝脏组织结构的，因此我们决定研究这些细胞的行为，并在显微镜下拍摄它们。令我们惊讶的是，我们观察到了一个完全出乎意料的行为：由肝导管上皮细胞组成的类器官在与间质细胞接触时发生萎缩，但在没有接触的情况下生长。这种自相矛盾的行为非常引人注目，但可以帮助我们解释为什么它在再生过程中会增殖或停止增殖。”

少即是多，多即是少

在健康的肝脏中，肝导管上皮细胞和间质细胞之间有确定的接触数量，这告诉肝导管上皮细胞不要制造更多的自己，只是保持原样。一旦肝脏组织受到损害，间质细胞就会减少与肝导管上皮细胞的接触数量，因此肝导管上皮细胞就可以增殖以修复损害。从这些观察中，这些作者得出结论，与其说是两种细胞类型的绝对数量，不如说是它们之间的接触数量控制了有多少细胞被产生以修复受损组织。间质细胞与肝导管上皮细胞的接触数量太多意味着较少或没有产生新的肝导管上皮细胞，而接触数量较少意味着产生的细胞较多。这种调节非常重要，因为当没有信号让肝导管上皮细胞停止自我增殖以修复组织时，这可能会出现过度产生，从而可能导致癌症。

Huch总结说，“这是我们第一次能够使这些接触变得可见，我们首次证明了它们的存在。我们能够做到这一点是因为我们的类器官系统。尽管我们在活体之外的培养皿中进行了我们的实验，但我们认为同样的过程也在活体中发生。在损伤-再生过程中，我们在固定的时间点上看到了这一点，但到目前为止，我们无法在活体中观察到这一点，因为技术还不到位。虽然我们的研究侧重于肝脏中的肝导管上皮细胞-间质细胞相互作用，但我们可以想象，类似的机制发生在任何其他的细胞数量动态变化系统中，如肺部或乳腺组织。当然，在遥远的未来，我们希望构建一种具有所有细胞类型的肝脏类器官。有了这样的类器官，就可以测试药物，看看这些药物是否不仅影响再生细胞，而且影响它们的支持性环境。但要做到这一点，我们需要等待，直到技术可用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

LucíaCordero-Espinoza et al. Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.002.