Cancer Discov：识别出一种能预防癌症对疗法产生耐受性的新型策略

阻断癌症基因组不稳定性或能防止肿瘤多样化以及对疗法的逃逸；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Blocking genomic instability prevents acquired resistance to MAPK inhibitor therapy in melanoma”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过进行一项新型临床及临床前研究，识别出了癌症对靶向性疗法耐受的DNA根源，这或许就有望为科学家们解决在癌症治疗过程中的棘手问题提供新的策略。

研究者Roger Lo说道，我们采用了一种新方法来对抗癌症的“获得性疗法耐受性”（acquired therapy resistance），即癌症通过进行分子进化来躲避靶向性疗法的能力；如今大量研究都集中于研究治疗癌症复发的疗法，从而在肿瘤细胞变得更加复杂和强大之后及时进行干预，研究者认为，预防而不是在癌症变得更具侵袭性后尝试逆转其耐受性或许会提高患者的生存几率。为了理解癌症基因组如何在启动靶向性疗法后立刻发生变化（可能会产生能逃避疗法的新型遗传突变），研究人员重点研究了转移性的皮肤黑色素瘤，这种侵袭性的皮肤癌目前并没有有效的疗法，直到最近科学家们开发出了一种针对癌症中携带BRAF基因突变的患者的靶向性疗法，BRAF突变在近乎一半的转移性黑色素瘤患者以及许多其它类型的常见和高致命性癌症患者中都存在。

识别出一种能预防癌症对疗法产生耐受性的新型策略。

图片来源：Cancer Discovery (2023). DOI:10.1158/2159-8290.CD-22-0787

研究者Lo说道，我们希望能通过阻断黑色素瘤产生遗传多样性的方法，从而来防止癌症逃避靶向性疗法的无数种方式。通过在靶向治疗前和临床复发时对患者机体的肿瘤活组织样本进行分析，研究人员发现，黑色素瘤的基因组会经历广泛的“破碎和再缝合”（shattering and re-stitching）过程从而对靶向性疗法产生反应，这一过程称之为“染色体碎裂”（chromothripsis）。

少量的染色体DNA能从染色体上脱落并重新缝合，从而成为环状染色体外DNAs（ecDNAs，circular extrachromosomal DNAs），癌细胞则能产生并保留这些ecDNAs的许多拷贝（在某些情况下为50-100拷贝），这些拷贝就会放大驱动癌细胞对疗法耐受的关键基因，这些ecDNAs还能重新整合到染色体上，并成为基因扩增的稳定来源。研究者表示，我们分析了破碎的基因组DNA在耐受性的黑色素瘤中是如何进行重新缝合的，结果发现了一种名为DNA-PK的特殊蛋白，其或许非常重要。

随后研究人员在模型细胞系和植入到小鼠机体中的患者肿瘤细胞中，测试了一种新型组合性方法在阻断癌细胞的基因组不稳定性和防止获得性耐受性的效果，他们认为未来或许有望利用这种手段在多种黑色素瘤亚型和其它侵袭性癌症中（比如胰腺癌和肺癌等）进行相关研究。因此，通过靶向作用癌症的基因组不稳定性或有望预防其对疗法产生获得性耐受性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Prashanthi Dharanipragada，Xiao Zhang，Sixue Liu, et al. Blocking genomic instability prevents acquired resistance to MAPK inhibitor therapy in melanoma, Cancer Discovery (2023). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0787