Resolvin-D2靶向肌源性细胞，改善杜氏肌营养不良症的肌肉再生

在杜氏肌营养不良症(DMD)中，营养不良蛋白的缺乏会导致肌肉退化，而慢性炎症和肌肉干细胞再生能力的降低会加剧肌肉退化。到目前为止，糖皮质激素仍然是治疗DMD的金标准。这些药物能够减缓疾病的进展，通过抑制慢性和过度的炎症过程来延长寿命;然而，它们也有许多有害的副作用，阻碍了它们的治疗潜力。

在这里，作者研究了Resolvin-D2作为一种新的治疗方案，有可能针对导致疾病进展的多个关键特征。体外研究结果表明，ResolvinD2促进巨噬细胞向抗炎表型的转变，并增加其促肌原性因子的分泌。此外，Resolvin-D2直接靶向肌原性细胞，促进其分化和肌原性祖细胞池的扩大，导致肌原性细胞增多。当受体Gpr18被药物拮抗剂O-1918敲除、敲除或阻断时，这些作用就消失了。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26516-0

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种严重的疾病，全世界4000名男孩中约有1人患此病，其特征是渐进性肌肉萎缩和无力。这种疾病是由DMD基因的x连锁隐性突变引起的，该基因编码营养不良蛋白。全长肌萎缩蛋白由一个结合到肌动蛋白细胞骨架的n端结构域、一个连接到肌萎缩聚糖复合物的c端结构域和一个杆状结构域组成，杆状结构域包含大量的谱蛋白重复，在肌肉收缩过程中作为分子减震吸收剂。

营养不良蛋白的缺失会引起肌纤维膜通透性增加、钙内流、活性氧(ROS)产生和细胞坏死等复杂的级联反应。慢性肌肉变性导致炎症细胞的无序和持续积聚，参与疾病进展。特别是，巨噬细胞表达高水平的 TGF-β 会损害肌肉再生并促进肌肉纤维化。

此外，肌肉修复引擎肌肉干细胞(MuSC)在DMD中也存在缺陷。在健康的再生肌肉中，激活的MuSC进入细胞周期成为增殖的成肌细胞，最终退出细胞周期进行自我更新或分化并融合形成新的肌肉纤维。越来越多的证据表明，肌营养不良的MuSC的肌生成能力在DMD中受损。急性损伤的营养不良肌肉导致MuSC激活不足和延迟/不完全再生。体外肌源性细胞特征显示细胞增殖、分化和融合减少。外在因素(如慢性炎症)与内在机制对这些缺陷的贡献仍有待明确界定; 然而，作者之前的研究表明，MuSC中肌萎缩蛋白的缺乏从本质上影响了它们执行不对称细胞分裂的能力，在这个过程中，一个MuSC生成一个自我更新的MuSC和一个负责的成肌细胞。总的来说，DMD的疾病进展是多因素的，可归因于肌纤维脆弱、有害的炎症环境和MuSC的肌生成能力降低。

迄今为止，DMD尚无治愈方法。从数百个测试DMD的临床试验来看，只有糖皮质激素在保持肌肉功能和行走能力方面始终有效;然而，这些影响是有时间限制的。虽然糖皮质激素的确切作用机制尚未完全阐明，但有证据表明，它们的治疗潜力主要是通过其抗炎特性介导的。不幸的是，糖皮质激素有许多有害的副作用，如骨质疏松/骨折、库欣综合征、焦虑、生长迟缓等。

更重要的是，糖皮质激素可以激活肌肉蛋白质降解途径(如MuRF-1、atrogin1、FoxO1)，抑制蛋白质合成途径(如Akt-1)，并刺激长期肌肉萎缩。此外，糖皮质激素还会损害成肌细胞的增殖和分化。因此，糖皮质激素治疗DMD患者肌肉力量增强的临床结果因其有害副作用而减轻，这可以解释糖皮质激素的短暂疗效。因此，医学上迫切需要比糖皮质激素具有更高的疗效和更少的副作用的治疗。

Resolvin-D2促进巨噬细胞表型转换及其促肌源性因子的释放

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26516-0

在这里，作者研究了RvD2与标准治疗方法(糖皮质激素)对DMD的治疗潜力。通过体外和体内实验，作者发现RvD2可以抑制炎症，并促进巨噬细胞向抗炎表型的转换，其水平与糖皮质激素相似。更重要的是，作者发现，与糖皮质激素减少成肌细胞库相反，RvD2促进分化成肌细胞的生成和融合，并提高它们的整体肌生成能力。

RvD2的这种促肌作用是由成肌细胞表达的Gpr18受体介导的。为了评估RvD2在体内的治疗潜力，作者遵循了trenmd(一个卓越的神经肌肉疾病网络)为肌营养不良的临床前研究制定的指南。特别是，(1)作者将RvD2的疗效与药效已知的标准药物(强的松)进行了比较;(2)使用标准操作程序评估公认的关键参数(握力、悬吊试验、离体等距力和验证的免疫组织学测量);(3)作者使用了两种不同的DMD小鼠模型，具有良好特征的营养不良蛋白缺失小鼠(mdx小鼠)重现了在人类身上观察到的基因突变，以及更接近人类疾病严重程度的营养不良蛋白双敲除小鼠(mdx- utn dKO小鼠)。

研究结果表明，与未经治疗的营养不良小鼠相比，RvD2在短期和长期内降低了表型严重程度并增强了肌肉功能。更重要的是，与强的松相比，RvD2具有类似的抗炎和抗纤维化能力，但其靶向肌源性细胞和促进肌生成的能力导致了比糖皮质激素更好的肌肉功能治疗效果。因此，RvD2是一种很有前景的治疗途径，可以提高DMD金标准治疗的疗效。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Junio Dort et al. Resolvin-D2 targets myogenic cells and improves muscle regeneration in Duchenne muscular dystrophy. Nat Commun 2021 Oct 29;12(1):6264. doi: 10.1038/s41467-021-26516-0.